Estudio para determinar la seguridad y dosis de dabrafenib oral en niños con tumores que tienen mutación del gen BRAF V600.

Fecha: 2014-10. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-001499-12.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para determinar la seguridad y dosis de dabrafenib oral en niños con tumores que tienen mutación del gen BRAF V600.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio Fase I/IIa de dos partes, multicéntrico, abierto, con un solo grupo para determinar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de dabrafenib oral en niños y adolescentes con tumores sólidos avanzados con mutación BRAF V600 positiva.

INDICACIÓN PÚBLICA Tumores sólidos avanzados con mutación BRAF V600.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tumores sólidos avanzados con mutación BRAF V600.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Consentimiento informado por escrito - se debe obtener un consentimiento informado por escrito y/o asentimiento (según proceda para la edad) de acuerdo con la Legislación Local.
2. Hombres o mujeres de edad >=12 meses y <18 años en el momento de la firma del consentimiento.
3. Enfermedad recurrente, enfermedad refractaria o enfermedad progresiva después de haber recibido al menos un tratamiento estándar para su enfermedad.
NOTA: Los sujetos con melanoma metastásico (y no resecable) pueden ser reclutados para tratamiento de primera línea; los sujetos con melanoma y afectación del SNC pueden ser reclutados.
4. Al menos una lesión evaluable.
5. Tumor con mutación BRAF V600 positiva confirmada en el laboratorio aprobado por CLIA o equivalente (el análisis BRAF local puede ser sometido a verificación posterior en un laboratorio centralizado; el análisis centralizado sólo puede confirmar mutaciones V600E y V600K).
6. Puntuación del estado funcional >=50% en la escala de Karnofsky-Lansky [Yates, 1908] (Apéndice 3).
NOTA: Los sujetos con un estado funcional <=50% pueden ser reclutados si el sujeto está encamado e incapacitado para realizar actividades sólo a causa del dolor relacionado con el cáncer, evaluado por el investigador.
7. Las mujeres potencialmente fértiles deben ser capaces de utilizar métodos anticonceptivos aceptables (ver la Sección 7.1). Además, deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en los 7 días anteriores a la primera dosis de medicación del estudio.
8. Deben tener una función orgánica adecuada, definida por los siguientes valores:
- Adecuada función de la médula ósea definida como:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1000 µL
- Hemoglobina >=8 g/dL (pueden recibir transfusiones de hematíes)
- Plaquetas >=75.000/µL (independiente de la transfusión, definido como no haber recibido transfusiones de plaquetas en un periodo de 7 días anterior al reclutamiento)
9. Adecuada función renal y metabólica, definida como:
- FG calculada (fórmula de Schwartz, http://www.medcalc.com/pedigfr.html) o FG por radioisótopos >=90 mL/min/1,73 m2; o
- Creatinina sérica dentro del límite superior normal del rango de referencia del centro (para la edad/sexo, si está disponible).
10. Adecuada función hepática, definida como:
- Bilirrubina (conjugada + no conjugada) <=1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
- AST y ALT <=2,5 x LSN; AST/ALT puede ser <5 x LSN en la evaluación basal si la enfermedad en tratamiento afecta al hígado (requiere confirmación radiográfica de la afectación hepática).
11. Adecuada función cardiaca, definida como:
- FEVI >=50% mediante ECO o por encima del LIN del centro mediante ECO (sin estar recibiendo medicación para la función cardiaca)
- Intervalo QT corregido (QTcB) <450 mseg.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. SÓLO para la Parte 2: Tratamiento previo con dabrafenib, otro inhibidor RAF o un inhibidor MEK (excepción: el tratamiento previo con sorafenib está permitido).
2. OTRO tumor maligno distinto del tumor con mutación BRAF en estudio.
3. Haber recibido quimioterapia o radioterapia en las 3 semanas (o 6 semanas para las nitrosoureas o la mitomicina C) anteriores a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. El sujeto ha recibido un producto en investigación en el siguiente periodo de tiempo anterior al primer día de tratamiento del estudio actual: 28 días o 5 semividas o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación (lo que esté justificado por los datos).
5. Historia de otro cáncer.
Excepción: (a) Sujetos que hayan sido tratados con éxito y estén libres de enfermedad durante 3 años, (b) historia de carcinoma cutáneo distinto del melanoma completamente resecado, (c) carcinoma in situ tratado con éxito, o (d) LLC en remisión estable.
6. Uso actual de medicación prohibida (Sección 8.2) o de productos herbales o que necesite cualquiera de estas medicaciones durante el estudio.
7. Toxicidad no resuelta de Grado 2 o superior según los NCI CTCAE v4.0 [NCI, 2009] de una terapia antineoplásica previa excepto la que a juicio del investigador no sea clínicamente relevante dado el perfil de seguridad/toxicidad conocido de dabrafenib (ej., alopecia y/o neuropatía periférica relacionados con quimioterapia a base de platino o vinca alcaloides).
8. Sujetos con leucemia.
9. Historia de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a dabrafenib y sus excipientes.
10. Trasplante de células madre autólogo o alogénico en los 3 meses anteriores al reclutamiento [NOTA: los sujetos con evidencia de injerto activo frente a la enfermedad del huésped están excluidos].
11. Historia de infarto de miocardio, angina grave o inestable, enfermedad vascular periférica o prolongación de QTc familiar.
12. Morfología valvular cardiaca anormal (>= grado 2) documentada mediante ecocardiograma (NOTA: los sujetos con anomalías de grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leve] pueden entrar en el estudio).
13. Engrosamiento valvular moderado.
14. Arritmias cardiacas no controladas conocidas (excepto la arritmia sinusal) en las últimas 24 semanas.
15. Enfermedades no controladas (ej., diabetes mellitus, hipertensión, hepatopatía o infección no controlada), trastornos psicológicos, problemas familiares, sociológicos o geográficos que impiden el cumplimiento del protocolo; o sujetos que no están dispuestos o son incapaces de seguir los procedimientos del protocolo.
16. Presencia de enfermedad GI activa u otras condiciones (ej., resección de intestino delgado o grueso) que interferirán significativamente con la absorción de los fármacos. Si se necesita aclaración de si una condición afectará significativamente a la absorción de los fármacos, contactar con el Monitor Médico de GSK.
17. Infección por el virus de la hepatitis B o de la hepatitis C (los sujetos con evidencia de laboratorio de eliminación del virus de la hepatitis B pueden ser reclutados).
18. Mujeres embarazadas, determinado por una prueba de embarazo [gonadotropina corionica humana (hCG)] positiva en la selección o antes de la administración de la dosis.
19. Mujeres en periodo de lactancia que estén amamantando a sus hijos.

VARIABLES PRINCIPALES Seguridad: Acontecimientos adversos (AA); ECG, ECO, cambios en los valores de laboratorio y constantes vitales. Farmacocinética: Cmax, [AUC (0-t) y AUC (0-?) de dabrafenib.

VARIABLES SECUNDARIAS Farmacocinética: Ct (valle), AUC(0-t), AUC(0-tau), aclaramiento aparente tras la administración oral (CL/F) (sólo de dabrafenib), Cmax, tmax y t½ de dabrafenib y sus metabolitos (GSK2285403, GSK2167542 and GSK2298683), si procede.
Seguridad: AA, ECG, cambios en los valores de laboratorio y constantes vitales.
Eficacia: Respuesta tumoral.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la seguridad y dosis tolerable de dabrafenib para la administración crónica en sujetos pediátricos (niños y adolescentes), que alcance exposiciones a dabrafenib similares a la dosis en adultos, en sujetos con tumores con mutación BRAF V600 positiva.

OBJETIVO SECUNDARIO - Caracterizar la farmacocinética de dabrafenib y sus metabolitos
- Caracterizar la seguridad a largo plazo y la tolerabilidad de dabrafenib
- Evaluar cualquier actividad antitumoral preliminar de dabrafenib
- Determinar el efecto de la edad y el peso sobre la farmacocinética de dabrafenib utilizando metodología de farmacocinética de población.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Las variables de seguridad se evaluarán a lo largo de la participación del sujeto en el estudio. Las variables farmacocinéticas se evaluarán principalmente durante los primeros 15 días del tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Las variables de seguridad y eficacia se evaluarán a lo largo de la participación del sujeto en el estudio. Las variables farmacocinéticas se evaluarán principalmente durante los primeros 15 días del tratamiento.

JUSTIFICACION El estudio propuesto es un estudio abierto Fase I/IIa para determinar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de dabrafenib oral en sujetos pediátricos de edad comprendida entre 1 mes y menos de 18 años con tumores sólidos avanzados con mutación BRAF V600 positiva. Dabrafenib ha demostrado una eficacia prometedora en adultos con melanoma avanzado o metastásico con mutación BRAF V600 positiva. En los pacientes con gliomas recurrentes, HCL, melanoma o CPT, el empleo de quimioterapias citotóxicas de segunda y tercera línea, incluso a dosis intensivas, todavía tiene que proporcionar un impacto significativo sobre la supervivencia libre de progresión o la supervivencia global. Los datos recientes que identifican mutaciones BRAF V600 en melanoma, gliomas, HCL y CPT pediátricos unidos al reciente desarrollo de inhibidores BRAF específicos pueden permitir el desarrollo de una nueva oportunidad terapéutica para los niños y es el fundamento principal de este estudio. Además, los inhibidores BRAF como dabrafenib tienen un perfil de seguridad considerablemente diferente al de los quimioterápicos citotóxicos y la radioterapia, utilizados como regímenes estándar en los tumores sólidos pediátricos avanzados.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 58.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA No. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 10/10/2014. FECHA INICIO PREVISTA 01/09/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 22/06/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Departamento Medico Oncologia (GMO). TELÉFONO 34 900353036. FAX 34 932479903. FINANCIADOR NA. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU. LOCALIDAD CENTRO ESPLUGUES DE LLOBREGAT. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Dabrafenib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Dabrafenib. CÓDIGO GSK2118436. DETALLE Subjects will receive study treatment until disease progression, death or unacceptable adverse event. PRINCIPIOS ACTIVOS Dabrafenib. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para suspensión oral. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Dabrafenib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tafinlar. NOMBRE CIENTÍFICO Dabrafenib. CÓDIGO GSK2118436. DETALLE Subjects will receive study treatment until disease progression, death or unacceptable adverse event. PRINCIPIOS ACTIVOS Dabrafenib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Dabrafenib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Dabrafenib. CÓDIGO GSK2118436. DETALLE Subjects will receive study treatment until disease progression, death or unacceptable adverse event. PRINCIPIOS ACTIVOS Dabrafenib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.