Estudio para determinar la eficacia y seguridad de rigosertib administrado en forma de perfusiones intravenosas continuas de 72 horas en pacientes con síndrome mielodisplásico con fallo de tratamiento con azacitidina o decitabina.

Fecha: 2014-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-001124-19.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para determinar la eficacia y seguridad de rigosertib administrado en forma de perfusiones intravenosas continuas de 72 horas en pacientes con síndrome mielodisplásico con fallo de tratamiento con azacitidina o decitabina.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase IIIb, abierto y multicéntrico para determinar la eficacia y seguridad de rigosertib administrado en forma de perfusiones intravenosas continuas de 72 horas en pacientes con síndrome mielodisplásico con exceso de blastos en progresión durante o después del tratamiento con azacitidina o decitabina.

INDICACIÓN PÚBLICA El síndrome mielodisplásico (MDS) es un grupo de trastornos en los que la
glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas producidas por la médula ósea no crecen y maduran normalmente.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Síndrome Mielodisplásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los y las pacientes con SMD que cumplan todos los siguientes criterios son aptos para la
inscripción en el ensayo:
a. ?18 años de edad;
b. Diagnóstico de SMD confirmado en el plazo de 6 semanas anteriores a la selección de acuerdo con
los criterios de la OMS o la clasificación FAB;
c. SMD clasificado del siguiente modo, de acuerdo con los criterios de la OMS y de la clasificación
FAB:
? AREB-1 (BLMO entre el 5 y 9 %)
? AREB-2 (BLMO entre el 10 y 19 %)
? LMMC (BLMO entre el 10 y 20 %) con leucocitos (LEU) <13.000/?l
? AREB-t (BLMO entre el 20 y 30 %), que cumplan los siguientes criterios:
- LEU <25 x 10
9
/l al inicio del estudio
- LEU estables al menos 4 semanas antes de la selección y que no requieran intervención
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para el control leucocitario con hidroxiurea, quimioterapia o leucoforesis;
d. Al menos una citopenia (RAN <1.800/?l o recuento de plaquetas <100.000/?l o hemoglobina [Hgb] <10 g/dl);
e. Progresión (según los criterios de 2006 del IWG) en cualquier momento después del inicio del tratamiento subcutáneo o intravenoso de AZA o DEC, según el etiquetado, durante los últimos 2 años, definido del siguiente modo:
? Para los pacientes con BLMO <5 %, aumento en los BLMO ?50 %, hasta BLMO ?5 %
? Para los pacientes con BLMO entre el 5 y 10%, aumento en los BLMO ?50 %, hasta BLMO ?10 %
? Para los pacientes con BLMO entre el 10 y 20%, aumento en los BLMO ?50 %, hasta BLMO ?20 %
? Para los pacientes con BLMO entre el 20 y 30%, aumento en los BLMO ?50 %, hasta BLMO ?30 %
? Cualquiera de lo siguiente:
? descenso ?50 % desde los niveles de remisión/respuesta máximos en los granulocitos o las plaquetas
? Descenso en la concentración de Hgb en ?2 g/dl
? Dependencia de las transfusiones, definida como la administración de al menos 4 unidades de eritrocitos en las últimas 8 semanas antes de la selección (para que se les considere, los pacientes deben tener valores de Hgb ?9 g/dl antes de la transfusión para), en ausencia de otra explicación.
f. No haya respondido a, haya tenido una recidiva después de, no sea apto, o hayan elegido no participar en el trasplante de médula ósea;
g. Sin ninguno de los demás tratamientos para el SMD durante al menos 4 semanas, excepto para AZA o DEC. Se permiten filgrastim (G-CSF) y EPO antes y durante el estudio, según esté clínicamente indicado;
h. Sin necesidad médica de quimioterapia de inducción;
i. Estado general de 0, 1 o 2 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG);
j. Dispuesto a cumplir las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo;
k. El paciente debe firmar un formulario de consentimiento informado (FCI) indicando que entiende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y que desea participar.

CRITERIOS EXCLUSIÓN No se inscribirán en el estudio los pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones:
1. Participación previa en un estudio clínico de rigosertib por vía IV u oral; no obstante, se puede seleccionar a los pacientes que no superaron la selección del estudio fundamental 04-21 para que participen en este estudio 04-24;
2. Anemia debida a factores diferentes del SMD (incluida la hemólisis o la hemorragia gastrointestinal [GI] a menos que esté estabilizada durante 1 semana después de la transfusión de hematíes;
3. Cualquier neoplasia activa durante el último año, excepto el carcinoma basocelular o espinocelular, o carcinoma localizado del cuello del útero o de mama;
4. Enfermedad intercurrente incontrolada, incluida entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable o arritmia cardíaca;
5. Infección activa que no responde de forma adecuada al tratamiento apropiado;
6. Bilirrubina total ?1,5 mg/dl no relacionada con la hemólisis o la enfermedad de Gilbert;
7. ALT/AST ?2,5 x el límite superior de la normalidad (LSN);
8. Creatinina sérica ?2,0 mg/dl;
9. Ascitis que requiera tratamiento médico activo, incluida la paracentesis o la hiponatremia
(definida como valores de sodio sérico <130 mEq/l);
10. Pacientes que estén embarazadas o en periodo de lactancia;
11. Pacientes con capacidad para concebir y pacientes varones con parejas con capacidad para
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concebir que no estén dispuestos a seguir los requisitos estrictos de anticoncepción (incluidos 2 métodos fiables en combinación: un método no hormonal altamente fiable [diafragma, condones con espuma o gel espermicida o esterilización] más un método fiable adicional [píldoras anticonceptivas, dispositivo intrauterino, inyecciones anticonceptivas o parches anticonceptivos]) antes de entrar al estudio y durante el mismo, hasta el periodo de seguimiento sin tratamiento de 30 días (inclusive);
12. Pacientes en edad fértil que no tengan una prueba de embarazo negativa de gonadotropina coriónica humana (?HCG) en sangre u orina en la selección;
13. Intervención quirúrgica mayor sin recuperación completa o intervención quirúrgica mayor en el plazo de 3 semanas previo al inicio o a la visita del día 1 del ciclo 1 (D1C1);
14. Hipertensión incontrolada (definida como presión sistólica ?160 mm Hg y/o presión
diastólica ?110 mm Hg);
15. Convulsiones de nueva aparición (en el plazo de 3 meses previo al inicio/D1C1) o convulsiones mal controladas;
16. Cualquier otro fármaco o quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia concurrente en investigación;
17. Tratamiento previo con citarabina a bajas dosis durante los últimos 2 años;
18. Tratamiento en investigación en el plazo de 4 semanas del inicio/visita del D1C1;
19. Enfermedad psiquiátrica o situación social que limitaría la capacidad del paciente de tolerar y/o cumplir con los requisitos del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Criterios para la evaluación:
Eficacia: supervivencia global (definida como el tiempo desde el primer tratamiento del estudio hasta la muerte por cualquier causa); mejor respuesta de los BLMO (definida como RCMO, descenso en los BLMO ?50 % desde el valor del pretratamiento, o respuesta estable de la médula ósea [sin progresión] según los criterios de 2006 del IWG); tiempo hasta la mejor respuesta de los BLMO; duración de la mejor respuesta de los BLMO; tiempo hasta la progresión de la enfermedad definida por los criterios de 2006 del IWG; tiempo hasta la transición hasta LMA; cambio en la citogenética de la médula ósea; cambios en los valores de RAN, plaquetas y Hgb; cambios en los requisitos de transfusiones de eritrocitos y plaquetas; versión 3 del cuestionario QLQ-C30 de la EORTC; e incidencia de infecciones (tratadas con antimicrobianos IV) y episodios hemorrágicos (y su intensidad).
Se cuantificará el porcentaje de BLMO mediante valoración morfológica de una muestra de frotis de aspirado de médula ósea (teñido con Wright-Giemsa) y/o biopsia (teñida con Hematoxilina-Eosina). Si no puede obtenerse un aspirado de buena calidad, se permite la cuantificación de los BLMO utilizando la inmunotinción de CD34 sobre la biopsia de médula ósea. No puede usarse la cuantificación automatizada de los blastos CD34+ mediante el método de citometría de flujo para la cuantificación de los BLMO. Se enviará una muestra adicional de médula ósea para su evaluación centralizada. En caso de que se sospeche de una RC o RP, se cuantificarán los blastos de sangre periférica en muestras de frotis de sangre periférica (teñidas con Wright-Giemsa) para confirmar los hallazgos. Se repetirá la citogenética durante el estudio únicamente si es anormal en la selección. Se realizará un análisis citogenético utilizando la técnica de hibridación fluorescente in situ (FISH, por sus siglas en inglés) o mediante la técnica convencional del bandeado G (método de 20 metafases) si no puede realizarse la FISH. Durante el estudio debe usarse la misma técnica para un paciente dado.
Sobre las muestras de médula ósea recogidas antes y durante el tratamiento, se llevarán a cabo evaluaciones de la genómica y la proteómica, explorando las vías potencialmente implicadas en la patogenia del SMD o la LMA, así como la respuesta al tratamiento. Seguridad: registro de los antecedentes médicos, exploración física, medida de las constantes vitales (presión arterial, temperatura, pulso) y peso, evaluaciones analíticas, ECG, así como valoraciones de la toxicidad y de los AA. La supervisión de los AA se produce desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta 30 días después de la última dosis de rigosertib, incluido el registro de las infecciones que requieran tratamiento con antimicrobianos por vía IV, así como el registro de los episodios hemorrágicos con su intensidad.
Farmacocinética de la población: las muestras de sangre para la medida de rigosertib se tomarán en todos los pacientes en las semanas 1 y 3, el día 2 de la perfusión, 6 horas después de su inicio.

VARIABLES SECUNDARIAS NA.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la relación entre la mejor respuesta de los blastos de la médula ósea (BLMO) y la supervivencia global (SG) en pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) con exceso de blastos (5-30 %) en progresión durante o después del tratamiento con azacitidina (AZA) o decitabina (DEC) administrados durante perfusiones intravenosas continuas (IVC) durante 72 horas (h) de rigosertib de 1.800 mg/24 h cada 2 semanas durante 8 ciclos y cada 4 semanas a partir de entonces. La respuesta de los BLMO se define como respuesta completa de la médula ósea (RCMO), descenso de los BLMO ?50 % a partir del valor del pretratamiento, o respuesta estable de la médula ósea (sin progresión) según los criterios de 2006 del Grupo Internacional de Trabajo (International Working Group, IWG).

OBJETIVO SECUNDARIO ? Respuesta global (remisión completa, parcial , respuesta completa de la médula ósea y enfermedad estable según los criterios de 2006 del GIT,
? Mejoras hematológicas respuesta eritroide , de las plaquetas y de los neutrófilos según los criterios de 2006 del GIT, incluida la reducción en las necesidades de transfusión de eritrocitos y/o plaquetas;
? Mejoras de la citogenética según lo evaluado por el cambio en la aneuploidía en la MO según los criterios de 2006 del GIT;
? Supervivencia sin progresión;
? Tiempo de transición hasta la LMA, donde la LMA se define:
Aumento de los BLMO de al menos el 50 % y de más del 20 % en los BLMO para los pacientes con (AREB-1) y (AREB-2) y (LMMC);
Aumento de los BLMO de al menos el 50 % para (AREB-t);
? Puntuaciones de la calidad de vida (la versión 3 del QLQ-C30 de la OEITC).
? Incidencia de infecciones que requieran tratamiento con antimicrobianos por vía intravenosa y de episodios hemorrágicos.
? Farmacocinética de la población.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN ? BM aspirado / biopsia y cytogentics - 6 semanas antes de la línea de base;
cytogentics repitieron durante el estudio sólo si es anormal en el cribado; BM
aspirado / biposy semanas 4 y cada 8 semanas, y al final del estudio
? Cambios en la RBC y transfusiones PLT - tamizaje, inicio, cada semana
después de eso
? cuestionario EORTC QLQ-C30 - inicio del estudio, cada 4 semanas, y al final de
estudio
? Las infecciones y sangrado - cada 4 semanas y al final del estudio
? Química Suero / CBC - selección, inicio, cada semana a partir de entonces, y al final del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN NA.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 90.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 03/06/2014. FECHA INICIO PREVISTA 06/01/2014. FECHA FIN ESPAÑA 26/10/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Onconova Therapeutics, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 375 Pheasant Run 18940 Newtown, PA. PERSONA DE CONTACTO Chiltern International Ltd. - Project Manager 04-24. TELÉFONO +44 131 200 6320. FINANCIADOR Onconova Therapeutics, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO SALAMANCA. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Planta 4ª, Secretaría de Hematología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Rigosertib sodium. CÓDIGO ON 01910.Na. DETALLE 1800 mg/24 hr on Days 1, 2, and 3 of a 2-week cycle for the first 8 cycles, and on Days 1, 2, and 3 of a 4-week cycle thereafter until 2006 IWG progression criteria are met or until death from any cause. PRINCIPIOS ACTIVOS Rigosertib sodium. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.