ESTUDIO MULTICÉNTRICO MULTINACIONAL PARA EVALUAR LOS EFECTOS DE SILDENAFILO ORAL SOBRE LA MORTALIDAD DE ADULTOS CON HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR.

Fecha: 2014-06. Area: Procesos fisiológicos [G] - Fisiología de la circulación y de la respiración [G09].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-004362-34.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO ESTUDIO MULTICÉNTRICO MULTINACIONAL PARA EVALUAR LOS EFECTOS DE SILDENAFILO ORAL SOBRE LA MORTALIDAD DE ADULTOS CON HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Procesos fisiológicos [G] - Fisiología de la circulación y de la respiración [G09].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO MULTICÉNTRICO MULTINACIONAL PARA EVALUAR LOS EFECTOS DE SILDENAFILO ORAL SOBRE LA MORTALIDAD DE ADULTOS CON HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR (HAP).

INDICACIÓN PÚBLICA Hipertensión Arterial Pulmonar.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hipertensión Arterial Pulmonar.

CRITERIOS INCLUSIÓN Para ser aptos para inscribirse en el estudio, los sujetos deben cumplir todos los criterios de inclusión siguientes:
1. Sujetos ? 18 y < 75 años de edad que presenten cualquiera de las afecciones siguientes:
a. Hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI); o
b. HAP como consecuencia de enfermedad del tejido conjuntivo (ETC); o
c. HAP con reparación quirúrgica (por lo menos 5 años antes) de comunicación interauricular (CIA), comunicación interventricular (CIV), conducto arterioso persistente (CAP) y ventana aortopulmonar.
2. La HAP debe haber sido diagnosticada recientemente (confirmada por medio de cateterismo de cavidades derechas) en los 12 meses anteriores a la aleatorización (presión arterial pulmonar media (PAPm) ? 25 mmHg en reposo, presión capilar pulmonar (PCP) o presión de fin de diástole ventricular izquierda (PFDVI) ? 15 mmHg, y resistencia vascular pulmonar (RVP) > 4 mmHg/l/min o 320 dinas*seg/cm5);
3. Ningún tratamiento anterior a largo plazo con inhibidores de la PDE-5 (el uso ocasional anterior de inhibidores de la PDE-5 para la disfunción eréctil o el uso anterior limitado en un ensayo (un máximo de 4 semanas), siempre que el inhibidor de la PDE-5 no se hubiera suspendido por falta de eficacia o por evento adverso, no inhabilita a un sujeto para participar en el estudio);
5. PC6M inicial ?50 m.
6. Sujetos mujeres o varones que no puedan procrear o sujetos mujeres con capacidad para procrear que acepten usar un método anticonceptivo de alta eficacia durante todo el estudio y durante por lo menos 28 días después de la última dosis del tratamiento asignado. Las participantes mujeres que no puedan procrear incluyen a quienes cumplan por lo menos uno de los siguientes criterios:
a. Se hayan sometido a histerectomía y/u ovariectomía documentada;
b. Tengan insuficiencia ovárica médicamente confirmada o;
c. Hayan llegado a la etapa posmenopáusica, definida como el cese de períodos menstruales normales durante al menos 12 meses consecutivos sin ninguna causa alternativa patológica ni fisiológica y una concentración sérica de FSH dentro del intervalo de referencia de los valores de laboratorio para mujeres posmenopáusicas.
7. Estén dispuestas y en condiciones de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, los análisis clínicos y los procedimientos el ensayo; y
8. Muestren un documento de consentimiento informado fechado y firmado personalmente que indique que el sujeto (o un representante legal) ha recibido información sobre todos los aspectos relacionados con el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. HAP como consecuencia de cualquier etiología que no sea las especificadas en los criterios de inclusión;
2. Valvulopatía importante (> 2+) que no sea insuficiencia tricuspídea ni insuficiencia de la válvula pulmonar;
3. Cardiopatía congénita a menos que cumplan los criterios de inclusión estipulados en la Sección 4.1) o hipertensión pulmonar como consecuencia de tromboembolia;
4. Septostomía auricular en los 6 meses anteriores a la aleatorización;
5. Infarto de miocardio, angina de pecho inestable, ACV o AIT en los 6 meses anteriores a la aleatorización;
6. Insuficiencia cardíaca aguda descompensada en los 3 meses anteriores a la aleatorización;
7. Antecedentes de paro cardíaco, paro respiratorio, colapso hemodinámico, RCP, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o fibrilación auricular no controlada;
8. Antecedentes de embolia pulmonar verificada por gammagrafía de ventilación/perfusión, angiografía o TAC helicoidal de tórax;
9. Hipotensión definida como presión arterial sistólica < 90 mmHg o presión arterial diastólica < 50 mmHg después de permanecer sentado durante 5 minutos en la selección o el día 1;
10. Tratamiento previo a largo plazo con inhibidores de la PDE-5 (el uso ocasional anterior de inhibidores de la PDE-5 para la disfunción eréctil o el uso anterior limitado en un ensayo (un máx de 4 semanas), siempre que el inhibidor de la PDE-5 no se hubiera suspendido por falta de eficacia o por ea, no inhabilita a un sujeto para participar en el estudio);
11. Tratamiento con bosentán o riociguat en el plazo de 3 meses anteriores a la aleatorización;
12. Tratamiento actual con nitratos u óxido nítrico;
13. Inicio de un tratamiento nuevo para la HAP < 3 meses antes de la aleatorización o cambio en el tratamiento de base específico para la HAP en los 30 días anteriores a la aleatorización (ambrisentán y cualquier otro ARE o un nuevo agente que esté asequible durante la realización del estudio, siempre y cuando el nuevo fármaco no sea un potente inductor o inhibidor del CYP3A que tenga una interacción farmacológica evidente desde el punto de vista clínico con el sildenafilo y/o prostanoides);
14. Cambio en la clase de tratamiento de apoyo utilizado como tratamiento complementario de la HAP en los 30 días antes de aleatorización (p.e, oxígeno, antagonistas del calcio, digoxina, diuréticos);
15. Tratamiento actual con inhibidores o inductores potentes del CYP3A4;
16. Antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica/o enfermedad pulmonar restrictiva crónica (EPOC o esclerodermia) con deterioro de la función pulmonar demostrado por una capacidad pulmonar total < 70% del valor predicho, o un volumen espiratorio máximo (CTP) en el primer segundo (VEMS) < 60% del valor predicho. (Los sujetos con estos trastornos pulmonares deben hacerse pruebas de función pulmonar antes de ingresar al estudio si no se las hicieron en los 12 meses anteriores). Si la CPT o el VEMS no cumplieran estos criterios pero, en opinión del investigador, el paciente no tuviera una enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva crónica, el investigador deberá contactar con el promotor para determinar si el paciente puede entrar en el estudio;
17. En el plazo de 5 años de la selección, antecedentes de neoplasias malignas (salvo carcinoma basocelular o carcinoma espinocelular de la piel tratados adecuadamente), VIH o cualquier otra enfermedad que pueda limitar la esperanza de vida;
18. Alergia o reacción adversa conocida al sildenafilo o a cualquier otro ingrediente de Revatio®;
19. Trastornos retinianos degenerativos hereditarios conocidos, como por ejemplo retinitis pigmentaria, antecedentes de pérdida de la vista, retinopatía diabética proliferativa sin tratar o antecedentes de NOIANA;
20. Acontecimientos conocidos de priapismo, pérdida de audición, alteraciones de la vista o epistaxis debidos a cualquier uso ocasional de inhibidores de la PDE-5;
21. Antecedentes de alcoholismo o toxicomanía, o síntomas anteriores de abstinencia relacionada con fármacos o alcohol;
22. Participación en otro estudio experimental que involucre otros tratamientos con o sin fármacos en los 30 días anteriores al comienzo del estudio actual y durante la participación en el estudio;
23. Mujeres embarazadas; que amamantan; con capacidad para procrear y que no estén dispuestas o no puedan usar un método anticonceptivo de alta eficacia como se describe en este protocolo durante todo el estudio y durante por lo menos 28 días después de recibir la última dosis del producto en fase de investigación;
24. Cualquier alteración de los resultados de análisis clínicos o afección psiquiátrica o médica grave, crónica como aguda, que pudiera aumentar el riesgo que conlleva la participación en el ensayo o la administración del producto en fase de investigación o que pudiera interferir en la interpretación de los resultados del ensayo y que, a criterio del investigador, haría que el sujeto no fuera apto para ingresar en este estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Criterio principal de valoración de eficacia:
- Tiempo hasta la muerte (mortalidad).

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios secundarios de valoración de eficacia:
- Tiempo hasta el primer evento (empeoramiento del cuadro clínico); y
- PC6M a los 6 y 12 meses.
El empeoramiento del cuadro clínico a efectos de este estudio se define como:
- Mortalidad por cualquier causa;
- Estadía no optativa en el hospital por el empeoramiento de la HAP (que incluye, entre otras causas, insuficiencia cardíaca derecha [ICD], inicio de prostanoides, trasplante de pulmón o septostomía); o
- Avance de la enfermedad (definido como una reducción frente al basal en la PC6M de como mínimo un 15% y empeoramiento de la clase funcional frente al basal, ambos confirmados por una segunda prueba/evaluación realizada en el plazo de 2 semanas [no se puede hacer el mismo día]. Los pacientes con una clase funcional IV en el basal solo necesitarán cumplir los criterios de PC6M, ya que no pueden tener un deterioro de su clase funcional. La fecha del evento será la primera fecha de las dos PC6M.

OBJETIVO PRINCIPAL Objetivo principal: Evaluar la no inferioridad de sildenafilo 80 mg en comparación con 5 mg respecto a la mortalidad; la tasa de mortalidad con la dosis de 80 mg no es peor que el doble de la tasa de mortalidad con la dosis de 5 mg.

OBJETIVO SECUNDARIO No aplicable.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN NAP.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Tiempo hasta el primer evento, Mes 6 y 12.

JUSTIFICACION El sildenafilo está aprobado y comercializado en numerosos países del mundo para el tratamiento de la de hipertensión arterial pulmonar (HAP). El sildenafilo ha demostrado reducir la presión arterial pulmonar media y mejorar la capacidad para hacer ejercicio de los adultos con HAP.

La mayoría de la información de la que disponemos hasta la fecha procede de estudios que examinaron la eficacia del sildenafilo para mejorar la capacidad para hacer ejercicio, así como la seguridad y la tolerabilidad del producto. Puesto que la dosis de 20 mg de sildenafilo es eficaz, y las dosis más altas no han demostrado aumentar más la capacidad para hacer ejercicio, la dosis de sildenafilo recomendada para la HAP es de 20 mg tres veces al día.
En este estudio a largo plazo queremos comprobar si el tratamiento con sildenafilo influye en la duración de la vida de las personas que padecen HAP, además de recoger más información sobre la medida en que el sildenafilo puede retrasar el deterioro clínico. Asimismo, deseamos investigar si estos parámetros varían en función de la dosis de sildenafilo administrada. En consecuencia, incluimos tres niveles de dosis de sildenafilo: la dosis recomendada (20 mg tres veces al día), una dosis menor (5 mg tres veces al día) y una dosis mayor (80 mg tres veces al día). Incluimos una dosis menor porque ciertos estudios anteriores demostraron que la administración de 5 mg tres veces al día produjo una mejoría en la capacidad para hacer ejercicio parecida a la lograda con 20 mg tres veces al día. Por tanto, es necesario investigar los efectos de esta dosis en un estudio a largo plazo. Incluimos una dosis mayor porque a algunos pacientes el médico les ha recetado dosis de hasta 80 mg tres veces al día, así que es preciso evaluar los efectos a largo plazo de esta dosis.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 429.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV Si.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 30/06/2014. FECHA DICTAMEN 20/04/2015. FECHA INICIO PREVISTA 03/11/2014. FECHA INICIO REAL 04/12/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 14/02/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, NY 10017. DOMICILIO PROMOTOR NYO-219-07-01, 219 East 42nd Street NY 10017 New York. PERSONA DE CONTACTO Pfizer Inc. - ClinicalTrials.gov Call Centre. TELÉFONO +1 800 7181021. FINANCIADOR Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, NY 10017. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI ARNAU DE VILANOVA DE LLEIDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI ARNAU DE VILANOVA DE LLEIDA. LOCALIDAD CENTRO LLEIDA. PROVINCIA LLEIDA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Neumología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Neumología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DOCTOR PESET

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DOCTOR PESET. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Neumología.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Neumología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Sildenafil

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Sildenafil. CÓDIGO UK 092480. DETALLE Treatment is to continue for the duration of the subject's participation in the study. PRINCIPIOS ACTIVOS Sildenafil. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: Sildenafil

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Sildenafil. CÓDIGO UK 092480. DETALLE Sildenafil treatment is to continue for the duration of the subject?s participation in the study. PRINCIPIOS ACTIVOS Sildenafil. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 3: Sildenafil

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Sildenafil. CÓDIGO UK 092480. DETALLE Sildenafil treatment is to continue for the duration of the subject?s participation in the study.
- Subjects assigned to 80 mg dose receive 20 mg TID on Day 1 for 2 additional weeks
- At week 2 titrated up to their randomized dose of 80 mg TID. PRINCIPIOS ACTIVOS Sildenafil. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.