Estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos para evaluar la eficacia y la seguridad de MYL-1402O en comparación con Avastin® como tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y no escamosas en estadio IV.

Fecha: 2016-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-005141-32.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos para evaluar la eficacia y la seguridad de MYL-1402O en comparación con Avastin® como tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y no escamosas en estadio IV.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos para evaluar la eficacia y la seguridad de MYL-1402O en comparación con Avastin® como tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y no escamosas en estadio IV.

INDICACIÓN PÚBLICA Cancer de pulmon de celulas no pequeñas y no escamosas (CPNMne) en estadio IV, irresecable, recidivante o metastasico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA NA.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Ha demostrado capacidad para comprender las instrucciones por escrito y/o oral, para proporcionar el consentimiento informado por escrito, y es capaz de cumplir los requisitos del protocolo y está conforme con ello.
2.Varón o mujer al menos 18 años edad en el momento de firma delconsentimiento.
3.Tiene diagnóstico documentado por técnicas de imagen de CPNMne en estadio IV, irresecable, recidivante o metastásico.
4.Tiene diagnóstico citológico o histológico documentado de CPNMne avanzado con mutación sensibilizante negativa o desconocida del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y reordenamiento negativo o desconocido de cinasa del linfoma anaplásico y proteína 4 asociada a microtúbulos equinodermos (EML4-ALK).
5.Tiene enfermedad medible con al menos 1 lesión según Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1; apartado 12.1 [Anexo A]). Todas las lesiones diana (hasta 5) y no diana (otras lesiones no incluidas en las diana, no medibles, no evaluables o evaluables) deberán incluirse en la evaluación de la respuesta de la enfermedad según definición en los RECIST 1.1 (Eisenhauer et al 2009).
6. Tiene un estado funcional de 0 o 1 según escala del Grupo Coop. de Oncología del Este.
7.Tiene al menos 6 meses expectativa supervivencia.
8.No ha recibido ningún tratamiento sistémico previo como tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón avanzado, excepto quimioterapia adyuvante, y se mantuvo libre de la enfermedad durante al menos 12 meses
9.Podrá haber recibido radioterapia previa siempre que la afectación de la médula ósea sea <25 % (apartado 12.3[Anexo C]), excepto la radioterapia previa del mediastino que no está permitida.
a.La radioterapia previa debe haberse finalizado al menos 2 semanas antes del día 0 del ciclo 1; b.El paciente debe haberse recuperado de los efectos secundarios agudos asociados a radioterapia. Los efectos secundarios relacionados con radiación deben haberse resuelto hasta el grado 1, conforme a Criterios de terminología común para acontecimientos adversos del Inst. Nacional del Cáncer, antes del día 0 del ciclo 1.
10.Puede tener metástasis cerebral siempre que haya sido tratada y se considere estable en el momento de la firma del consentimiento. La metástasis cerebral tratada y estable se define como:
a.Metástasis que no presenta indicios de progresión de la enfermedad (PE) o hemorragia tras el tratamiento; b.No es necesaria la dexametasona en este momento, según exploración clínica y las técnicas de imagen del cerebro postratamiento TAC o resonancia RM] en el periodo basal;c.Se permiten anticonvulsivos siempre que la pauta posológica se mantenga sin cambios (estable) durante al menos 2 semanas antes de la firma del consentimiento; d.El tratamiento de la metástasis cerebral puede incluir radioterapia del cerebro entero, radiocirugía (Gamma Knife®, acelerador lineal de partículas o equivalente) o combinación de ambas, según lo considere adecuado el médico responsable del tratamiento. Todos los tratamientos de la metástasis cerebral deben haberse finalizado al menos 14 días antes del día 0 del ciclo 1.
11.Tiene funciones orgánicas adecuadas según lo siguiente:
a.Reserva de médula ósea:
i.Recuento leucocitos ¿3 × 103/µl; ii.Recuento absoluto neutrófilos (segmentados y cayados) ¿1,5 × 103/µl; iii.Recuento plaquetas ¿100 × 103/µl; iv.Hemoglobina ¿9,0 g/dl con un mínimo de 2 semanas sin transfusiones antes del día 0 del ciclo 1.
b.Hepática:
i.Bilirrubina total ¿1,5 × límite superior de normalidad (LSN); salvo que la elevación se deba al síndrome de Gilbert con elevaciones transitorias de bilirrubina indirecta; ii.Fosfatasa alcalina, alanina transaminasa y/o aspartato transaminasa ¿3 × LSN. Concentraciones significativas alanina transaminasa o aspartato transaminasa deberán analizarse más a fondo para detectar posible hepatitis vírica. (Nota: Se permite una elevación aislada de fosfatasa alcalina por encima de 3 x LSN debida a metástasis ósea).
c.Renal:
i.Aclaramiento de creatinina calculado ¿45 ml/min, basado la fórmula original de Cockcroft y Gault en función del peso (Cockcroft and Gault 1976; apartado 12.4 [Anexo D]); ii. Cociente proteínas/creatinina en orina ¿1. Un paciente con cociente proteínas/creatinina >1 podrá inscribirse si presenta ¿2 g de proteínas en orina de 24h.
12.Si se encuentran en edad fértil, los pacientes y sus parejas deben utilizar métodos anticonceptivos durante todo el estudio y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del estudio. Un paciente en edad fértil debe estar dispuesto a utilizar 2 métodos anticonceptivos de doble barrera distintos, de eficacia elevada, o la abstinencia sexual durante todo el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Está embarazada o periodo lactancia;
2.Tiene histología/citología documentada que confirma cualquiera: a.Cáncer de pulmón de células no pequeñas y escamosas. (Nota: En caso de histología/citología tumoral mixta o tipo celular predominante distinto al no escamoso, la idoneidad se determinará en función del tipo celular predominante, que debe ser no escamoso). b.Un paciente con cualquier tipo de células pequeñas o histología neuroendocrina de células grandes.
3.Tiene afección cardíaca reciente (6 meses anteriores día 0 ciclo 1), definida como clase II, III o IV según New York Heart Association (AHA 1994).
4.Tiene antecedentes recientes (6 meses anteriores día 0 ciclo 1) acontecimiento vascular significativo (ej., aneurisma aórtico requiere cirugía de reparación o trombosis arterial periférica reciente) y/o antecedentes enfermedad vascular inestable e importante.
5.Tiene antecedentes accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio 6 meses anteriores día 0 ciclo 1, o tiene historial a largo plazo de más de 1 de los siguientes acontec. tromboembólicos vasculares: a.Accidente cerebrovascular; b.Accidente isquémico transitorio; c.Infarto miocardio; d.Reacción tromboembólica venosa, incluida embolia pulmonar
6.Está recibiendo tratamiento anticoagulante que: a.No se considera ¿estable¿, definido como posología que no se mantiene durante al menos 3 meses antes día 0 ciclo 1; b.No está dentro del índice internacional normalizado objetivo en el momento de la firma del consentimiento.
7.Tiene diagnóstico actual, antecedentes o riesgo hemorragia en sistema nervioso central (SNC), incluidos: a.Pacientes con metástasis del SNC tratada mediante resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral realizada en 8 semanas anteriores día 0 ciclo 1;b.El paciente debe estar sin corticoesteroides durante al menos 1 semana (7 días) en el momento de TAC/RM cerebral postratamiento (para metástasis del SNC).
8.Tiene antecedentes crisis hipertensiva y/o encefalopatía hipertensiva, o tiene diagnóstico actual o antecedentes recientes de hipertensión mal controlada (definida como tensión arterial sistólica >150 mmHg y/o diastólica >100 mmHg, mientras toma medicamentos antihipertensivos).
9.Tiene antecedentes recientes de cualquiera:a.Un procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta, pleurodesis abierta o traumatismo importante en 28 días previos día 0 ciclo 1; b.Historial docum de afecciones que podrían requerir cirugía durante el estudio o en 6 meses anteriores a la firma del consentimiento;c. Le han realizado biopsia con aguja gruesa u otro procedimiento quirúrgico menor en 7 días anteriores al día 0 del ciclo 1. (Nota: Se permite colocación dispositivo acceso vascular, o pleurodesis cerrada, toracocentesis o mediastinoscopia).
10.Tiene antecedentes de cualquiera: a.Hemoptisis (aproximadamente >2,5 ml ) en 3 meses anteriores al día 0 del ciclo 1; b.Una ubicación torácica, central o mediastínica del tumor en contacto con vasos importantes; c.Tumor pulmonar cavitado.
11.Tiene antecedentes fístula, perforación o absceso gastrointestinales.
12.Tiene diagnóstico actual o antecedentes de herida que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea sin tratar.
13. Tiene antecedentes otra neoplasia maligna activa en últimos 5 años, distinta a carcinoma basocelular superficial, escamoso superficial/cutáneo o carcinoma in situ, adecuadamente tratados.
14. Tiene hipersensibilidad conocida a cualquier componente del carboplatino, paclitaxel, bevacizumab, productos de células ováricas de hámster chino u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.
15. Ha recibido tratamiento con otro fármaco en invest. en los últimos 30 días o deben haber transcurrido al menos 5 semividas (si se dispone del dato) antes día 0 ciclo 1, lo que sea más largo.
16. Ha recibido tratamiento previo con:
a. Paclitaxel; b.Bevacizumab. (Nota: La administración intravítrea previa de bevacizumab no impide la participación en el estudio); c. Antraciclina. (Nota: Podrá permitirse en función de cada caso particular tras consultarlo con el supervisor médico para descartar riesgo alto de insuficiencia cardíaca).
17.Presenta consumo excesivo actual documentado o conocido de alcohol/drogas que imposibilita su cumplimiento del protocolo.
18.Presenta cualquiera de siguientes tratamientos o afecciones concomitantes: a.Vacuna concomitante que contiene virus atenuado, por ej., vacuna fiebre amarilla; b.Tiene antecedentes conocidos tuberculosis activa o latente; c.Tiene trastorno generalizado concomitante (p. ej., infección activa, incluida virus de inmunodeficiencia humana, hepatitis vírica B o C) que, en opinión del IP podría poner en peligro la seguridad del paciente (por ej., posibles interacciones farmacológicas, o la capacidad de cumplir el protocolo); d.Tiene otra afección concomitante que impide la participación en el estudio debido a mayor riesgo para el paciente y/o a la posibilidad de influir en capacidad del IP para poder aplicar este protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal de la eficacia será la TRG.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de eficacia:
· TCE (CR, PR, o enfermedad estable)
· SSP
· SG
· DR
· TP
Criterios PC:
Las medidas FCpob de exposición al MYL_1402O y el producto de referencia Avastin (por ejemplo, ABC, Cmax, Cmin, aclaramiento, Vc y semivida terminal de eliminación)
Criterios seguridad:
- Relacion de causalidad, naturaleza e intensidad de los AA incluidas las reacciones adversas al medicamento clasificadas según los CTCAE
- Detección de anticuerpos contra bevacizumab.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la tasa de respuesta global (TRG) de MYL-1402O con la de Avastin, en combinación con la quimioterapia de CP durante las primeras 18 semanas del tratamiento de primera línea, en pacientes con CPNMne en estadio IV.

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Evaluar el perfil de seguridad de MYL-1402O en comparación con el de Avastin cuando se administra en combinación con CP como tratamiento de primera línea para el CPNMne en estadio IV y cuando se administra en monoterapia en el contexto de mantenimiento.
2. Evaluar otros parámetros de la eficacia: tasa de control de la enfermedad (TCE), duración de la respuesta (DR), tiempo hasta la progresión (TP), supervivencia sin progresión (SSP) y supervivencia global (SG) de MYL-1402O en comparación con Avastin cuando se administran en combinación con CP como tratamiento de primera línea para el CPNMne en estadio IV.
3. Evaluar la posible inmunogenia en las semanas 18 y 42 de tratamiento de MYL-1402O en comparación con la de Avastin.
4. Comparar el perfil farmacocinético (FC) de MYL-1402O y Avastin usando un enfoque de FC poblacional (FCpob).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Durante las primeras 18 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Los criterios de valoración serán evaluados durante toda la duración del ensayo en linea con el calendario de pruebas.

JUSTIFICACION El objetivo de este estudio es confirmar que MYL-1402O es tan eficaz y seguro como Avastin en combinación con quimioterapia basada en platino como primer tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y no escamosas en estadio IV. También se evalúa la similitud farmacocinética en una población con cáncer y el potencial immunogenético.
El cáncer de pulmón es el cáncer más frecuente a nivel mundial y la principal causa de mortalidad relacionada con el cáncer. Bevacizumab (Avastin) es un anticuerpo del tipo IgG1 monoclonal humanizado recombinante que se une de forma selectiva a la proteína VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular). MYL-1402O es un medicamento similar del Avastin. Un biosimilar es un fármaco semejante a un medicamento ya aprobado. MYL-1402O se considera similar a Avastin en cuando a características fisicoquímicas y funcionales relacionadas con la eficacia y seguridad y se espera que funcione de la misma manera. Los ensayos in vitro y in vivo han demostrado que MYL-1402O es similar a Avastin en todos aquellos aspectos críticos de calidad que podrían afectar a la estructura, seguridad y eficacia.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 478.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA AUTORIZACIÓN 11/07/2016. FECHA DICTAMEN 04/07/2016. FECHA INICIO PREVISTA 28/09/2016. FECHA INICIO REAL 24/05/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 19/06/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Mylan GmbH. DOMICILIO PROMOTOR 2nd Floor, Plot No.1-60/35/A, Gachibowli Village, Serilingampally Mandal, Ranga Reddy District 500 032 Hyderabad. PERSONA DE CONTACTO Mylan GmbH - Clinial Project Lead. TELÉFONO +34 900834223. FAX . FINANCIADOR Mylan GmbH (Mylan). PAIS India.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia. FECHA ACTIVACIÓN 05/06/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL SON LLATZER

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SON LLATZER. LOCALIDAD CENTRO Palma de Mallorca. PROVINCIA BALEARES. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia. FECHA ACTIVACIÓN 07/06/2017.

CENTRO 3: HOSPITAL REINA SOF?A

NOMBRE CENTRO HOSPITAL REINA SOF?A. LOCALIDAD CENTRO C?rdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia. FECHA ACTIVACIÓN 09/06/2017.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO ALVARO CUNQUEIRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO ALVARO CUNQUEIRO. LOCALIDAD CENTRO Vigo. PROVINCIA PONTEVEDRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia. FECHA ACTIVACIÓN 07/06/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Mylan Bevacizumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MYL-1402O. DETALLE Patients receive treatment up to 105 days in Period 1. If patients have stable disease or better response by RECIST 1.1 they continue to receive treatment until progression or discontinuation of treatment or term. of study. PRINCIPIOS ACTIVOS Mylan Bevacizumab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: BEVACIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Avastin. NOMBRE CIENTÍFICO Avastin. DETALLE Patients receive treatment up to 105 days in Period 1. If patients have stable disease or better response by RECIST 1.1 they continue to receive treatment until progression or discontinuation of treatment or term. of study. PRINCIPIOS ACTIVOS BEVACIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.