Estudio Internacional para evaluar la eficacia de Talazoparib en hombres con defecto genómico y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que recibieron previamente quimioterapia y progresaron en tratamiento hormonal.

Fecha: 2016-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-002036-32.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio Internacional para evaluar la eficacia de Talazoparib en hombres con defecto genómico y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que recibieron previamente quimioterapia y progresaron en tratamiento hormonal.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Hombres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase II, abierto y con dos grupos de la tasa de respuesta de talazoparib en hombres con defectos de reparación del ADN y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que recibieron con anterioridad quimioterapia basada en taxanos y que progresó con al menos 1 fármaco hormonal nuevo (enzalutamida o acetato de abiraterona/prednisona).

INDICACIÓN PÚBLICA Cancer de Prostata.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hombres con defectos de reparación del ADN y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que recibieron con anterioridad quimioterapia basada en taxanos y que progresó con al menos 1 fármaco hormonal nuevo (enzalutamida o acetato de abiraterona/prednisona).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Tener al menos 18 años de edad y estar dispuesto y capacitado para otorgar su consentimiento informado.
2. Adenocarcinoma de la próstata histológica o citológicamente confirmado sin características de diferenciación neuroendocrina, de células en anillo de sello o microcíticas.
3. Dar el consentimiento para una biopsia de tumor nueva previa a la inscripción a menos que haya tejido de archivo disponible adecuado para los análisis moleculares. Se requiere dar el consentimiento para la extracción de una muestra de sangre para el análisis del ADN de la estirpe germinal y de biomarcadores.
¿ Si el paciente no cuenta con un diagnóstico histológico previo, se puede emplear una biopsia inicial nueva del tumor para confirmar el diagnóstico histológico y para el análisis de biomarcadores.
¿ Se requiere la aprobación previa del promotor cuando se precise de un procedimiento de biopsia con el único fin de determinar la aptitud para el estudio. No se pueden realizar biopsias del pulmón/mediastino, páncreas ni procedimientos endoscópicos que se extiendan más allá del esófago, estómago o intestino con el único objetivo de determinar la aptitud para el estudio.
4. Un defecto genómico en un gen de reparación del ADN que es probable o que puede que sensibilice la inhibición de la PARP según la evaluación de un conjunto de biomarcadores de mutación génica (Anexo 2).
5. Testosterona en suero ¿1,73 nmol/l (50 ng/dl) durante la selección.
6. Orquiectomía bilateral o tratamiento continuo de privación de andrógenos con una hormona de liberación de gonadotropina (GnRH) que sea agonista/antagonista (castración médica o quirúrgica).
7. Progresión de la enfermedad en el momento de incorporación al estudio definida por 1 o más de los siguientes 3 criterios:
¿ Un mínimo de 3 valores en aumento del PSA con un intervalo de, al menos, 1 semana entre las determinaciones. El valor del PSA del laboratorio central en la selección debe ser ¿2 ¿g/l (2 ng/ml) si se tiene únicamente en cuenta la progresión del PSA.
¿ Progresión de la enfermedad de partes blandas según lo definido por los criterios RECIST 1.1.
¿ Progresión de la enfermedad metastásica ósea según lo definido por el PCWG3 con 2 o más lesiones metastásicas nuevas en la gammagrafía ósea.
8. Cáncer metastásico con cáncer de partes blandas medible mediante TAC o RM según RECIST 1.1. Los pacientes con diseminación del cáncer limitada a ganglios linfáticos pélvicos locales (por debajo de la bifurcación aórtica) no son aptos para el estudio. Los pacientes también pueden documentar el cáncer metastásico por lesiones óseas en una gammagrafía ósea del cuerpo completo.
Spanish translation of MDV3800-06_Protocol Synopsis Version 1.0 dated on 1Jun2016
9. Tratamiento previo con 1 o 2 pautas de quimioterapia entre las que se incluya, al menos, 1 pauta basada en taxanos para el cáncer de próstata metastásico. Los pacientes pueden haber recibido un tratamiento de radio-223 y/o cabazitaxel, o bien pudieron considerarse no aptos, rechazados o no tuvieron acceso a tales tratamientos.
10. Antecedentes de la progresión de la enfermedad durante el tratamiento previo para el CPRC metastásico con, al menos, 1 tratamiento hormonal nuevo (enzalutamida o acetato de abiraterona/prednisona) según considere el investigador.
11. Las dosis de bifosfonatos o denosumab deben mantenerse estables durante, al menos, 4 semanas antes del día 1 de la administración de dichos tratamientos para los pacientes.
12. Estado general de 0 a 2 según el ECOG.
13. Esperanza de vida estimada ¿6 meses.
14. Capacidad de tragar el fármaco del estudio, sin intolerancia conocida a los fármacos o excipientes del estudio y cumplimiento con los requisitos para el mismo.
15. Se debe utilizar el preservativo a la hora de tener relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil desde el momento de la toma de la primera dosis del fármaco del estudio hasta los 105 días posteriores a la última dosis. Se debe considerar el uso de un método anticonceptivo para una pareja femenina en edad fértil que no esté embarazada.
16. Los pacientes no deben donar esperma a partir de la primera dosis del fármaco del estudio y hasta 105 días después de la última dosis.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Utilización de un tratamiento hormonal, biológico o de radioisótopos para tratar el cáncer de próstata metastásico (que no se trate de fármacos dirigidos a los huesos ni agonista/antagonista de la GnRH) o cualquier otro fármaco en investigación durante las 4 semanas previas al día 1 del estudio.
2. Tratamiento previo con un inhibidor de la PARP, un derivado del platino, ciclofosfamida o quimioterapia de mitoxantrona.
3. Radioterapia durante las 3 semanas previas (2 semanas si se trató de una única fracción de radioterapia) antes del día 1 del estudio.
4. Cirugía mayor durante las 2 semanas previas al día 1 del estudio.
5. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluidos los siguientes casos:
¿ Infarto de miocardio o isquemia cardiaca sintomática durante los 6 meses previos a la selección.
¿ Insuficiencia cardiaca congestiva de clase III o IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York (New York Heart Association, NYHA).
Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsade de pointes [taquicardia ventricular en entorchado]).
¿ Antecedentes de bloqueo auriculoventricular de tercer o segundo grado Mobitz II a menos que tenga un marcapasos permanente colocado.
¿ Hipotensión, según indica la tensión arterial sistólica <86 mm Hg en la selección.
¿ Bradicardia según indica una frecuencia cardiaca de <45 latidos por minuto en el electrocardiograma de la selección.
¿ Hipertensión no controlada según indica una tensión arterial sistólica >170 mm Hg o una tensión arterial diastólica >105 mm Hg en la selección.
6. Una disfunción orgánica significativa que venga definida por alguna de las siguientes anomalías analíticas:
¿ Renal: TFGe < 30 ml/min /1,73 m2 según la ecuación de MDER (modificación de la dieta en la enfermedad renal disponible en www.mdrd.com).
¿ Hepática:
- Bilirrubina sérica total > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (>3 veces el LSN para pacientes con síndrome de Gilbert o para aquellos con concentraciones de bilirrubina indirecta que sugieran que existe una fuente extrahepática de elevación).
- Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ¿ 2,5 veces el LSN (si las anomalías analíticas hepáticas se deben a metástasis hepáticas, entonces AST o ALT ¿ 5 × LSN).
¿ Albúmina < 3,0 g/dl.
¿ Reserva de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos < 1500/¿l, plaquetas < 100 000/¿l o hemoglobina < 9 g/dl (NOTA: el paciente no debe haber recibido factores de crecimiento ni transfusiones de sangre en los 14 días previos a la obtención de los valores hematológicos en la selección).
7. Metástasis cerebral conocida o sospecha de la misma, o enfermedad leptomeníngea activa.
8. Compresión sintomática o inminente de la médula espinal, o síndrome de la cola de caballo.
9. Diagnóstico de SMD.
10. Antecedentes de otros cánceres en los 3 años previos a la inscripción, con la excepción de carcinomas cutáneos de tipo no melanoma o tumores en la fase 0 o fase 1 según la Comisión Conjunta Estadounidense sobre el Cáncer (American Joint Committee on Cancer), que tienen posibilidades remotas de recurrencia desde el punto de vista del investigador o el promotor.
11. Trastorno gastrointestinal que afecte a la absorción.
12. Utilización actual o esperada de un inhibidor potente de la gp-P (por ejemplo, dronedarona, quinidina, ranolazina, itraconazol, ketoconazol), un inductor potente de la gp-P (por ejemplo, rifampina, tipranavir, ritonavir) o un inhibidor potente de BCRP (por ejemplo, elacridar [GF120918]).
13. Cualquier otra afección (enfermedad concurrenteconcurrente, infección o comorbilidad) que interfiera en la capacidad del paciente para participar en el estudio, cause un riesgo indebido o complique la interpretación de los datos, desde el punto de vista del investigador o el supervisor médico.

VARIABLES PRINCIPALES Mejor tasa de respuesta objetiva (TRO).

VARIABLES SECUNDARIAS Tiempo de respuesta objetiva
Duración de respuesta.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia, determinada por la mejor tasa de respuesta objetiva (TRO).

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Tiempo hasta la respuesta objetiva
¿ Duración de la respuesta
¿ Proporción de pacientes con respuesta al antígeno prostático específico (prostate-specific antigen, PSA) ¿50 %
¿ Proporción de pacientes con conversión del recuento de células tumorales circulantes (CTC)
¿ Tiempo hasta la progresión del PSA
¿ Supervivencia sin progresión (SSP) radiográfica
¿ Supervivencia general
¿ Dolor evaluado según la versión abreviada del cuestionario breve de evaluación del dolor (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF)
¿ Resultados comunicados por el paciente según la escala del Cuestionario europeo sobre la calidad de vida de 5 dimensiones y 5 niveles (European Quality of Life 5-Domain 5-Level Scale, EQ-5D-5L)
¿ Seguridad
¿ Farmacocinética (FC) de talazoparib.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El análisis primario se llevará a cabo cuando el último pacietne reclutado complete al menos 6 meses de tratamiento de medicamente del ensayo, retire su consentimiento, se descontinúe del ensayo o muera, lo que primero ocurra.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Tiempo hasta la respuesta objetiva: el tiempo desde la inscripción hasta la primera prueba objetiva de respuesta en las partes blandas sin que haya signos de confirmación de la progresión de la enfermedad metastásica ósea en la gammagrafía ósea según el PCWG3.
Duración de la respuesta: el tiempo desde la primera prueba objetiva de respuesta de las partes blandas (confirmada posteriormente) según RECIST 1.1 mediante una revisión central independiente y sin que haya signos de confirmación de la progresión de la enfermedad metastásica ósea según el PCWG3 hasta la siguiente prueba objetiva de progresión radiográfica o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.

JUSTIFICACION Este es un estudio internacional sobre un fármaco en investigación denominado talazoparib en hombres con defectos de reparación del ADN y cáncer de próstata que se ha diseminado y que ya no responde a tratamientos que reducen los niveles de la hormona sexual masculina, la testosterona. Los hombres aptos habrán recibido previamente quimioterapia, como docetaxel, y habrán sufrido un empeoramiento de la enfermedad mientras recibían enzalutamida (Xtandi) o prednisona con acetato de abiraterona (ZYTIGA).

El talazoparib puede detener la actividad normal de ciertas proteínas específicas que se encuentran en las células, tanto normales como cancerosas, y que participan en la reparación del ADN (el material genético que se encuentra en todas las células). Estas proteínas son necesarias para reparar los defectos que pudieran producirse en el ADN durante la división celular. El talazoparib interfiere con la actividad reparadora de estas proteínas, lo que puede dar lugar a mayor cantidad de defectos del ADN y muerte celular, incluida la muerte de las células cancerosas. Se espera que el uso de talazoparib pueda reducir el tamaño del tumor y ralentizar su crecimiento en pacientes con defectos en las proteínas reparadoras de los daños en el ADN.

Se inscribirá a 150 pacientes aproximadamente, que recibirán talazoparib. El tratamiento se administrará en forma de cápsulas que se tomarán todos los días hasta que se indique un empeoramiento de la enfermedad en la gammagrafía ósea, TAC o RM. El estudio comprenderá los siguientes periodos: preselección (opcional), selección, tratamiento, seguimiento de seguridad y seguimiento a largo plazo. El seguimiento de seguridad tras la interrupción permanente del tratamiento con el fármaco del estudio se iniciará aproximadamente 30 días después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio o antes del inicio de un nuevo tratamiento antineoplásico o en investigación, lo que ocurra primero. El seguimiento a largo plazo tendrá l.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 150.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 29/12/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 28/12/2016. FECHA DICTAMEN 21/12/2016. FECHA INICIO PREVISTA 11/04/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 27/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Medivation, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 525 Market Street, 36th Floor CA 94105 San Francisco. PERSONA DE CONTACTO Medivation, Inc. - Medical Officer. TELÉFONO +34 948 255 400. FINANCIADOR Medivation, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncologia.

CENTRO 2: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 4: Hospital del Mar

NOMBRE CENTRO Hospital del Mar. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 5: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 6: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

NOMBRE CENTRO HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID. LOCALIDAD CENTRO Pozuelo de Alarcón. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Talazoparib. CÓDIGO MDV3800 (BMN 673). DETALLE Talazoparib treatment will continue until radiographic progression is determined by independent central review, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or death. PRINCIPIOS ACTIVOS Talazoparib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.