Estudio global para evaluar la eficacia, seguridad, farmacocinética y farmacodinamia de GZ/SAR402671 en pacientes con Enfermedad de Parkinson, portadores de la mutación del gen GBA (gen de la glucocerebrosidasa).

Fecha: 2016-10. Area: Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-000657-12.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio global para evaluar la eficacia, seguridad, farmacocinética y farmacodinamia de GZ/SAR402671 en pacientes con Enfermedad de Parkinson, portadores de la mutación del gen GBA (gen de la glucocerebrosidasa).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia, seguridad, farmacocinética y farmacodinamia de GZ/SAR402671 en pacientes con Enfermedad de Parkinson en estadio inicial, portadores de la mutación GBA u otra variante pre-especificada.

INDICACIÓN PÚBLICA Enfermedad de Parkinson.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Enfermedad de Parkinson (EP) portadores de la mutación GBA.

CRITERIOS INCLUSIÓN I 01. Sujetos de sexo masculino o femenino con diagnóstico de EP (con al menos dos de los signos siguientes: temblor de reposo, inestabilidad postural, acinesia/hipocinesia y rigidez muscular) y que sean portadores heterocigóticos de una mutación en GBA.
I 02. En los pacientes portadores de variantes de secuencias conocidas asociadas a EP-GBA debe confirmarse el trastorno de conducta del sueño REM (TCR) mediante una polisomnografía documentada históricamente o un cuestionario de detección del TCR.
I 03. Edad desde mayor o igual a 18 años hasta 70 años, inclusive, en el momento de la firma del consentimiento informado.
I 04. Presentar síntomas de EP durante mayor o igual a 2 años.
I 05. Estadio de la EP de Hoehn y Yahr (HyY) menor o igual a 2 al inicio.
I 06. Si está en tratamiento con levodopa o con un agonista dopaminérgico, la medicación debe permanecer estable durante al menos 30 días (como mínimo 60 días para la rasagilina) antes de la aleatorización.
I 07. Colaborador, capaz de ingerir medicación por vía oral y de llevar a cabo todos los aspectos del estudio solo, según el criterio del investigador.
I 08. Paciente dispuesto a abstenerse de consumir pomelo, zumo de pomelo o productos a base de pomelo durante las 72 horas previas a la administración de la primera dosis de GZ/SAR402671 y durante todo el periodo de tratamiento (Parte 1 y Parte 2, Periodos 2 y 3).
I 09. Capaz de proporcionar un consentimiento informado por
escrito firmado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN - Parkinsonismo causado por fármacos o toxinas.
- Pacientes portadores de la mutación LRRK2 G2019S.
- Pacientes con enfermedad de Gaucher (EG), definida a través de síntomas y signos clínicos (es decir, hepatoesplenomegalia, citopenia, osteopatía) o deficiencia pronunciada de la actividad de la glucocerebrosidasa (GCasa) compatible con EG.
- Puntuación en el MoCA menor a 20.
- Pacientes con antecedentes quirúrgicos de estimulación cerebral profunda.
- Pacientes con una RM basal sin contraste que muestre anomalías estructurales que puedan constituir una posible etiología para los signos y síntomas relacionados de la EP.
- Cualquier trastorno médico o hallazgo clínicamente relevante en la exploración física, los antecedentes médicos o las pruebas analíticas que, en opinión del Investigador, pueda interferir en los procedimientos relacionados con el estudio (como por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, etc.). Esto incluye aquellas afecciones que impidan llevar a cabo la PL de manera segura, como enfermedad medular lumbar prohibitiva, diátesis hemorrágica, o coagulopatía o trombocitopenia clínicamente significativas.
- Insuficiencia renal definida por la creatina 1,5 veces superior a los valores normales en la visita de selección.
- Paciente que haya recibido inductores o inhibidores potentes o moderados del CYP3A4 durante los 30 días o las 5 semividas previas a la selección, lo que suponga más tiempo, antes de la aleatorización.
- Paciente que presente, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), una catarata cortical > un cuarto de la circunferencia del cristalino (catarata cortical de grado 2) o una catarata subcapsular posterior > 2 mm (catarata subcapsular posterior de grado 2). No se excluirá a los pacientes con cataratas nucleares.
- Paciente que esté recibiendo medicación potencialmente cataratógena, incluidas las pautas crónicas (con una frecuencia mayor de cada 2 semanas) sea cual sea la dosis
o la vía de administración de corticoesteroides o de cualquier medicamento que pueda provocar cataratas, según la Ficha Técnica.

- Si es mujer, embarazo (definido como resultado positivo en la prueba de gonadotropina coriónica humana ¿ [¿-HCG] en sangre) o que esté en periodo de lactancia o amamantando.
- Cualquier trastorno médicos que, en opinión del investigador, podría interferir con los procedimientos relacionados con el estudio. Esto incluye la condición (s) que impide el funcionamiento de la seguridad de las punciones lumbares de rutina, tales como las enfermedades de la columna vertebral, diátesis sangrante, o coagulopatía clínicamente significativo o trombocitopenia.
- Pacientes que estén participando actualmente en otro estudio de intervención en fase de investigación.

VARIABLES PRINCIPALES Cambio desde el inicio en Escala unificada para la evaluación de la Enfermedad de Parkinson de la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS-UPDRS) PARTES II+III.

VARIABLES SECUNDARIAS - Cambio respecto al inicio en la Escala de puntuación cognitiva de la Enfermedad de Parkinson
- Cambio respecto al inicio en la Escala unificada para la evaluación de la Enfermedad de Parkinson de la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDSUPDRS) PARTES I+II+III.
- Cambio respecto al inicio en la puntuación de Hoehn y Yahr.

OBJETIVO PRINCIPAL Parte 1: Determinar la seguridad y la tolerabilidad de GZ/SAR402671 en comparación con placebo, administrado por vía oral durante 4 semanas en pacientes con Enfermedad de Parkinson (EP) en fase temprana portadores de una mutación en el gen de la glucocerebrosidasa (GBA) u otras variantes de la secuencia pre-especificadas.
Parte 2: Determinar la eficacia de GZ/SAR402671 en pacientes con EP en estadio inicial portadores de una mutación en GBA or other pre-specified variants, al administrarlo a diario por vía oral.

OBJETIVO SECUNDARIO Parte 1:
Evaluar el perfil farmacocinético (FC) en plasma de la administración oral en pacientes con EP en fase temprana portadores de una mutación en GBA.
Evaluar la exposición del líquido cefalorraquídeo (LCR) a GZ/SAR402671 al administrarlo en pacientes con EP en estadio inicial portadores de una mutación en GBA.
Parte 2:
Demostrar la seguridad y la tolerabilidad generales de GZ/SAR402671 administrado por vía oral a pacientes con EP en estadio inicial portadores de una mutación en GBA, en comparación con placebo.
Evaluar la respuesta farmacodinámica en el plasma y en el LCR ante la administración de dosis diarias por vía oral de GZ/SAR402671, medida a través de la GL-1 en pacientes con EP en estadio inicial portadores de una mutación en GBA.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Desde la basal a la semana 52.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Desde la basal a la semana 52.

JUSTIFICACION Este estudio fase II consta de dos partes. El objetivo principal de la primera parte o fase de escalada de dosis es determinar la seguridad y tolerabilidad de 4,8 y 15 mg de GZ/SAR402671, comparado con placebo, tras administrarlo de forma oral una vez al día durante 4 semanas en una etapa inicial de la Enfermedad de Parkinson (EP) en pacientes entre 18 y 70 años portadores heterocigóticos de la mutación del gen de la glucocerebrosidasa (GBA) y otras secuencias variantes pre-especificadas. Esto permitirá la selección de la dosis para la segunda parte del estudio. En la parte 2 o fase de tratamiento el objetivo es determinar la eficacia de GZ/SAR402671 de la dosis seleccionada en la parte 1, a lo largo de un periodo de 52 semanas, comparado con placebo. Aproximadamente 15 pacientes serán tratados en la parte 1 del estudio. Al final de la parte 1 los pacientes que cumplan los criterios de elegibilidad, serán randomizados y participarán en la parte 2. Se espera un total de 231 pacientes (108 en tratamiento activo y 108 en placebo) en la parte 2 del estudio. Los pacientes elegibles podrán recibir GZ/SAR402671 durante 104 semanas adicionales (periodo de seguimiento a largo plazo. GZ/SAR402671 es un nuevo inhibidor de la glucosilceramida sintetasa (GCS) que disminuye la síntesis de glucosilceramida (GL-1). La inhibición de la GCS puede modular el procesamiento de ¿-sinucleína (¿-Syn) y reducir la progresión de la Enfermedad de Parkinson asociada a GBA (EP-GBA). La inhibición de la GCS representa un nuevo enfoque potencial de tratamiento modificador de la enfermedad para los pacientes EP-GBA. Hasta la fecha, no hay estudios a gran escala que se hayan dirigido específicamente a los beneficios y riesgos relativos de los diferentes tratamientos para los pacientes EP-GBA. Así pues, hay una necesidad médica para abordar las manifestaciones clínicas motoras, cognitivas y/o neuropsiquiátricas en los pacientes EP-GBA.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 276.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 20/10/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 20/10/2016. FECHA DICTAMEN 27/09/2016. FECHA INICIO PREVISTA 04/11/2016. FECHA INICIO REAL 08/03/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 18/04/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Genzyme Corporation. DOMICILIO PROMOTOR 500 Kendall Street MA 02142 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO sanofi-aventis, s.a. - Unidad Estudios Clínicos. TELÉFONO 93 485 9400. FAX . FINANCIADOR Genzyme Corporation. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología.

CENTRO 2: Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

NOMBRE CENTRO Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO SAR402671, GZ402671 or GZ/SAR402671. DETALLE 9 months in Part 1 + 3 years in Part 2. PRINCIPIOS ACTIVOS NA. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.