Estudio fase III en sujetos con leucemia linfocítica crónica (LLC) resistente.

Fecha: 2013-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2011-005186-20.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio fase III en sujetos con leucemia linfocítica crónica (LLC) resistente.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3 para evaluar la eficacia y la seguridad de dinaciclib y de ofatumumab en sujetos con leucemia linfocítica crónica (LLC) resistente.

INDICACIÓN PÚBLICA Leucemia Linfocítica crónica es un tipo de cáncer en el cual la médula ósea produce demasiados linfocitos. Los linfocitos son un tipo de glóbulos blancos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia linfocítica crónica resistente.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. 18 o más años de edad, de cualquier sexo y de cualquier raza
2. Diagnóstico confirmado de LLC, según los criterios del iwCLL
3. Enfermedad resistente a fludarabina o a la quimioinmunoterapia, definida tal como sigue
?resistente a fludarabina se define como falta de respuesta o recidiva en un plazo de 6 meses después de finalizar la administración de fludarabina o cualquier otro análogo de las purinas (p. ej., pentostatina) en monoterapia o en combinación
o
? resistente a la quimioinmunoterapia se define como falta de respuesta o recidiva en un plazo de 24 meses después de finalizar el tratamiento con una combinación de quimioterapia y un anticuerpo monoclonal anti CD20
4. Estado funcional 0, 1, o 2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (véase el Apéndice 11)
5. Función orgánica y parámetros analíticos adecuados, a saber:
? Creatinina ? 2,0 mg/dl
? Bilirrubina ? 1,5 x LSN (a menos que secundaria a síndrome de Gilbert)
? AST y ALT ? 2 x LSN, o si hay afectación del hígado por la LLC ? 5 x LSN
? Recuento de leucocitos < 150 x 109/l
6. Las mujeres sexualmente activas, tanto las participantes como las parejas sexuales de los varones, en edad fértil deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable antes de la inclusión, mientras reciban la medicación especificada por el protocolo y durante 6 meses después de suspender dinaciclib y 12 meses después de suspender ofatumumab. Son métodos anticonceptivos aceptables los métodos de doble barrera como preservativo masculino o femenino con espermicida, diafragma o capuchón cervical o dispositivo intrauterino de prescripción médica con espermicida. Los medicamentos anticonceptivos (es decir, anticonceptivos orales), la vasectomía y la ligadura de trompas se considerarán como una barrera única.
Nota: los sujetos que cumplan los criterios de inclusión anteriores son elegibles para este ensayo; no obstante, el protocolo exige que los sujetos expuestos a un riesgo elevado de experimentar SLT durante el tratamiento del estudio, definido como el cumplimiento de uno cualquiera de los siguientes criterios:

-Recuento de leucocitos > 50 x 109/l
-Lesiones voluminosas (cualquier ganglio linfático >5 cm según la exploración física o TC)
-Esplenomegalia (definida como bazo >18 cm en la TC).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Metástasis cerebrales sintomáticas o neoplasia maligna primaria del sistema nervioso central.
2. Tratamiento con un inhibidor o inductor de la CYP3A4 en la semana previa a la aleatorización, o cualquier quimioterapia o tratamiento biológico en las 4 semanas previas a la aleatorización. En el Apéndice 12 se indican los inhibidores e inductores de la CYP3A4
3. Toxicidades no hematológicas de grado 2 o superior del tratamiento previo. Sin embargo, se permitirá la neurotoxicidad persistente relacionada con el tratamiento de grado 1 y grado 2.
4. Presencia de cualquier infección grave o no controlada en la selección (definida como una infección que requiera hospitalización o antibióticos parenterales).
5. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o neoplasia maligna relacionada con el VIH conocida.
6. Antecedentes de infección actual/previa por el virus de la hepatitis B a menos que se esté recibiendo una profilaxis antiviral adecuada.
7. Alergia/sensibilidad a la medicación del estudio o sus excipientes. En el Apéndice 8 se indican los excipientes de dinaciclib. Véanse en el RCP los excipientes de ofatumumab.
8. Sujetos con carencia de G6PD
9. Mujeres que estén dando el pecho, embarazadas o que pretendan quedarse embarazadas.
10. Alotrasplante de médula ósea previo (se permite el auto TCPH si la recuperación es completa).
11. Sujetos con transformación de Richter.
12. Sujetos con estado indeterminado de deleción de 17p
13. Neoplasia maligna previa, excepto carcinoma basocelular o espinocelular de la piel, cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer en el que el sujeto, en opinión de su médico, tenga una expectativa de supervivencia de 2 años que se hayan tratado adecuadamente.
14. Cualquier enfermedad o situación de importancia clínica, distinta de la enfermedad en estudio que, en opinión del investigador, pueda interferir en las evaluaciones del ensayo o en la participación óptima en el estudio.
15. Uso de cualquier fármaco en investigación en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento.
16. Tratamiento simultáneo en cualquier otro estudio clínico.
17. Tratamiento previo con ofatumumab, dinaciclib u otros inhibidores de la CDK.
18. Anemia o trombocitopenia autoinmunitarias activas a menos que sean estables, lo que se define como sensibles a los corticosteroides u otros tratamientos habituales.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal de la eficacia es la supervivencia sin progresión (SSP), que se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la primera fecha de progresión de la enfermedad o la fecha documentada de la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes. En la sección 8.5.1 se define la censura en cuanto a este criterio de valoración. El análisis principal de este criterio de valoración se basará en la SSP determinada por un comité de adjudicación de la respuesta independiente conforme a los criterios del International Workshop on CLL de 2008 en la población por intención de tratar (IT) según se define en la sección 8.4.1.

VARIABLES SECUNDARIAS Los criterios de valoración secundarios de la eficacia son la tasa de respuestas globales (TRG = RC + RP) y la supervivencia global (SG). El análisis principal de la TRG se basará en el estado de respuesta determinado por un comité de adjudicación de la respuesta independiente conforme a los criterios del International Workshop on CLL de 2008. La SG define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte, por la causa que sea. Los sujetos cuyo fallecimiento no esté documentado en el momento del análisis se censurarán en la última fecha en la que se sepa que están vivos.

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar la superioridad en la supervivencia sin progresión (SSP) de dinaciclib en comparación con ofatumumab en sujetos con leucemia linfocítica crónica (LLC) con del17p o en la población global con LLC (sujetos con del17p y sujetos sin del17p) que sean resistentes al tratamiento con fludarabina o a la quimioinmunoterapia.

OBJETIVO SECUNDARIO Demostrar la superioridad en la tasa de respuestas globales (TRG = RC + RP) de dinaciclib en comparación con ofatumumab en sujetos con LLC y del17p o en la población global con LLC (sujetos con del17p y sujetos sin del17p) que sean resistentes al tratamiento con fludarabina o a la quimioinmunoterapia. Demostrar la superioridad en la supervivencia global (SG) de dinaciclib en comparación con ofatumumab en sujetos con LLC y del17p o en la población global con LLC (sujetos con del17p y sujetos sin del17p) que sean resistentes al tratamiento con fludarabina o a la quimioinmunoterapia.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la primera fecha de la progresión de la enfermedad documentada o la fecha de la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN La supervivencia global se define como el tiempo desde la randomización hasta la muerte por cualquier causa. La respuesta se evaluó cada 12 semanas durante los primeros 18 meses, y después cada 24 semanas hasta que la progresión de la enfermedad se ha documentado.

JUSTIFICACION La finalidad de este estudio es evaluar la seguridad del fármaco del estudio de investigación, Dinaciclib (MK-7965) y comparar la eficacia de Dinaciclib y Ofatumumab en el tratamiento de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica (LLC).

La mayoría de los tratamientos contra el cáncer actuales ejercen sus efectos a través de mecanismos a los cuales se generan resistencias. Los fármacos como dinaciclib tienen una acción diversificada por lo que ofrecen una ventaja significativa en la LLC porque aumentan la posibilidad de eliminar eficazmente las células tumorales antes de que adquieran resistencia a la terapia.

Tras una fase de selección de hasta un máximo de 35 días se asignará a los pacientes al azar para recibir tratamiento con Dinaciclib u Ofatumumab. Los pacientes asignados a tratamiento con Dinaciclib u Ofatumumab, tendrán que recibir premedicación antes de tomar los fármacos del estudio. Tras finalizar el tratamiento, se hará un seguimiento hasta que se produzca la progresión de la enfermedad. Cuando se produzca progresión de la enfermedad, se realizará un seguimiento cada 24 semanas para comprobar la supervivencia de los pacientes.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 466.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 16/01/2013. FECHA DICTAMEN 18/12/2014. FECHA INICIO PREVISTA 25/03/2013. FECHA INICIO REAL 24/03/2013. FECHA FIN ESPAÑA 09/05/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive, P.O. Box 100, 08889-0100 Whitehouse Station, NJ. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. - Ellie Im. TELÉFONO +1 908 740 4009. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología Clínica, Planta 13.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología- Planta 8 Centro (Control A).

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: ofatumumab

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Arzerra. NOMBRE CIENTÍFICO ofatumumab. DETALLE 12 months. PRINCIPIOS ACTIVOS ofatumumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: dinaciclib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO dinaciclib. CÓDIGO MK-7965/SCH 727965. DETALLE Maximum of 12 cycles of dinaciclib, each cycle is 28 days. PRINCIPIOS ACTIVOS dinaciclib. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.