Estudio fase II para evaluar la actividad y seguridad de TH-302 en combinación con sunitinib para pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET) bien o moderadamente diferenciados metastásicos no tratados previamente.

Fecha: 2015-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-004072-30.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio fase II para evaluar la actividad y seguridad de TH-302 en combinación con sunitinib para pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET) bien o moderadamente diferenciados metastásicos no tratados previamente.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase II para evaluar la actividad y seguridad de TH-302 en combinación con sunitinib para pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET) bien o moderadamente diferenciados metastásicos no tratados previamente.

INDICACIÓN PÚBLICA Tumores pancreáticos metastásicos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET) bien o moderadamente diferenciados metastásicos.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1 Edad ?18 años capaces de otorgar su consentimiento informado.
2 Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ó 1
3 Tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET) diagnosticado histológicamente con un Ki67 ? 20% (tumores bien o moderadamente diferenciados).
4 Evidencia de enfermedad irresecable o metastásica. Si se trata de una enfermedad localmente avanzada, no será susceptible de resección quirúrgica o tratamiento radioterápico con intención curativa.
5 No será permitido el tratamiento sistémico previo. Los pacientes pueden haber recibido tratamiento previo o concomitante con ASS. No se permitirá el tratamiento previo o concomitante con interferón (IFN).
6 Progresión tumoral documentada por TC, RM u Octreoscán en los 12 meses previos a la visita basal.
7 Enfermedad medible por criterios RECIST 1.1. Las lesiones medibles que hayan sido previamente radiadas no serán consideradas como lesiones diana a no ser que el incremento de tamaño se haya observado tras la finalización de dicho tratamiento.
8 El paciente deberá ser capaz de ingerir la medicación vía oral.
9 Esperanza de vida superior a 12 semanas.
10 Se requieren los siguientes valores analíticos correspondientes a una adecuada función orgánica y de la médula ósea.
Aspartato aminotransferasa (AST) y Alanina aminotransferasa (ALT) ?2.5 veces por el límite superior de la normalidad (LSN), o AST y ALT ?5 x LSN si la alteración en la función hepática es secundaria a enfermedad tumoral subyacente.
Bilirrubina sérica total ?1.5 x LSN
Albúmina sérica ?3.0 g/dL
Recuento absoluto de neutrófilos ?1500/µL.
Plaquetas ? 100 000/µL
Hemoglobina ? 5,6 mmol/L (9 g/dL)
Aclaramiento de creatinina > 40 mL/min (Fórmula Cockroft and Gault)
11. Función cardíaca adecuada:
ECG de 12 derivaciones sin hallazgos patológicos (se permiten alteraciones clínicamente no significativas)
Ecocardiograma/MUGA normal (FEVI ? 50%)
12. Consentimiento informado con fecha y firma indicando que el paciente (o el representante aceptado legalmente) ha sido informado sobre todos los aspectos pertenecientes al estudio previamente a su inclusión.
13. El paciente deberá ser capaz de cumplir con las visitas requeridas por el estudio, el tratamiento, los análisis de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tratamiento previo con quimioterapia, anticuerpos monoclonales frente al VEGF, inhibidores de tirosinkinasa (ITK), inhibidores de mTOR, quimioterapia o interferón (IFN) administrados para la enfermedad avanzada.
2. Tratamiento previo con otro fármaco activado por hipoxia bajo ensayo clínico.
3. Cirugía mayor, radioterapia o tratamiento sistémico en las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio, excepto en el caso del tratamiento radioterápico paliativo sobre lesiones metastásicas no diana.
4. Tratamiento previo con quimioterapia a altas dosis que haya requerido soporte hematopoyético de rescate.
5. Tratamiento inmunosupresor como ciclosporina, tacrolimus, azatioprina o tratamiento prolongado con corticoides administrados de forma concomitante o en los 3 meses previos a la inclusión en el estudio.
6. Tratamiento, dentro de los 7 días previos a la inclusión en el estudio de fármacos inhibidores o inductores potentes conocidos de CYP3A4 o que prolongan el intervalo QT.
7. Tratamiento radioterápico previo sobre >25% de la médula ósea.
8. Tratamiento dentro de otro ensayo clínico.
9. Presencia de enfermedad metastásica cerebral no controlada, compresión medular, carcinomatosis meníngea o enfermedad leptomeníngea. Los pacientes deberán haber completado la cirugía o radioterapia para las lesiones cerebrales preexistentes, sin documentarse un incremento en el tamaño de las mismas en los tres meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio y deben ser asintomáticas.
10. Diagnóstico de una segunda neoplasia en los últimos 3 años, excepto tumores cutáneos escamosos o basaliomas adecuadamente tratados o carcinomas in situ de cérvix.
11. Enfermedad cardio/cerebrovascular clínicamente significativa en los 12 meses previos al inicio del tratamiento, que incluye:
Infarto de miocardio
Angina severa/inestable
Implantación de bypass en arteria periférica o coronaria
Insuficiencia cardiaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o pacientes con historia de insuficiencia cardiaca congestiva clase III o IV de la NYHA, a no ser que un ecocardiograma o MUGA en los 3 meses previos a la selección muestre una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ?45 %.
Valvulopatía cardíaca significativa.
Accidente cerebrovascular que incluya accidente isquémico transitorio.
Tromboembolismo pulmonar.
12. Arritmias cardíacas (NCI CTCAE versión 4.0 grado ?2), fibrilación auricular de cualquier grado o intervalo QTc >450 mseg para varones o >470 mseg para mujeres.
13. Hipertensión mal controlada a pesar del tratamiento óptimo (>150/100 mmHg)
14. Enfermedad pulmonar obstructiva severa (EPOC) o cualquier enfermedad pulmonar que curse con hipoxemia o saturación de oxígeno < 90% tras una marcha de 2 minutos.
15. Tratamiento actual con acenocumarol a dosis terapéuticas (se permitirá la administración de bajas dosis de acenocumarol hasta 2mg/24h para profilaxis de trombosis venosa profunda).
16. Infección conocida del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
17. Embarazo o lactancia. Todas aquellas mujeres en edad fértil deberán presentar un test de embarazo negativo (sangre u orina) de forma previa a la inclusión en el estudio.
18. Reacción alérgica previa a componentes estructuralmente similares a TH-302 o sunitinib o a alguno de los excipientes de los fármacos.
19. Herida que no cicatriza, fístulas, úlcera péptica activa o fracturas óseas.
20. Cualquier enfermedad (médica o psiquiátrica) o motivo que, en opinión del investigador, interfiera con la capacidad del paciente para participar en el ensayo clínico, colocando al paciente en una situación de riesgo excesivo o complicando la interpretación de los datos de seguridad y siendo inapropiado para la inclusión en el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES La tasa de respuestas objetivas correspondiente al porcentaje de pacientes en los que se confirma una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP) según criterios RECIST, en relación al total de la población analizada.

VARIABLES SECUNDARIAS Supervivencia libre de progresión (SLP) - Se define como el tiempo entre el inicio del tratamiento de estudio hasta la fecha de la primera evidencia objetiva de progresión radiológica o fallecimiento del paciente debido a cualquier causa; la que suceda primero.
Tiempo hasta la progresión (TTP) - Se define como el tiempo entre el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de la primera evidencia objetiva de progresión radiológica.
Duración de la respuesta (DR) - Se define como el tiempo entre el inicio desde la primera documentación de respuesta objetiva (RC o RP) que es posteriormente confirmada, hasta la primera evidencia objetiva de progresión radiológica o fallecimiento por cualquier causa. DR se calculará únicamente en el subgrupo de pacientes con respuesta objetiva (RC + RP).
Supervivencia global (SG) - Se define como el tiempo entre el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de fallecimiento por cualquier causa.
Si no fuera posible obtener la confirmación del fallecimiento, la supervivencia será censurada con la fecha de la última visita de la que se tenga constancia que el paciente estaba vivo.
Seguridad - El período de seguridad comprende entre la fecha de la firma del consentimiento informado hasta 28 días después de la última dosis del fármaco de estudio. La seguridad se evaluará según los reportes de acontecimientos adversos, la frecuencia de interrupciones del tratamiento por eventos adversos, las valoraciones analíticas o de los ECG. Se utilizará un análisis descriptivo.
Biomarcadores en suero y en tejido tumoral - Ver subestudio.

OBJETIVO PRINCIPAL Tasa de respuestas objetivas (TRO).

OBJETIVO SECUNDARIO Supervivencia libre de progresión (SLP)
Tiempo hasta la progresión (TTP)
Duración de la respuesta (DR)
Supervivencia global (SG)
Seguridad
Biomarcadores serológicos y en tejido tumoral.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Se evaluará según los criterios RECIST v 1.1 que se llevarán a cabo cada 8 semanas, independientemente de los retrasos en el tratamiento secndarios a toxicidad del tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Supervivencia libre de progresión (SLP) - Durante todo el ensayo
Tiempo hasta la progresión (TTP) - Durante todo el ensayo
Duración de la respuesta (DR) - Durante todo el ensayo
Supervivencia global (SG) - Durante todo el ensayo
Seguridad - El período de seguridad comprende entre la fecha de la firma del consentimiento informado hasta 28 días después de la última dosis del fármaco de estudio.
Biomarcadores en suero y en tejido tumoral - Ver subestudio.

JUSTIFICACION La prevalencia de los tumores neuroendocrinos (NET) se ha incrementado en los últimos años estimándose en 35/100000/año, de los que aproximadamente el 30% está constituido por pNET.

En pNET existe una alta expresión del VEGF y VEGFR2-3, PDGFR alfa y beta, cKIT y EGFR y la hipoxia es un evento clave en la regulación de la angiogénesis tumoral.

El TH-302 tiene una capacidad para difundir a través de tejidos hipóxicos sin la activación de la NADP(H) quinona oxireductasa (DT diaforasa), siendo preferentemente activado en situación de hipoxia severa, que no se presenta habitualmente en tejidos sanos y sí en tumores sólidos.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 22/01/2015. FECHA DICTAMEN 19/01/2016. FECHA INICIO PREVISTA 27/02/2015. FECHA INICIO REAL 11/05/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 17/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos. DOMICILIO PROMOTOR Conde de Aranda, no20, 5oDrcha. 28001 Madrid. PERSONA DE CONTACTO MFAR, S.L. - Federico Nepote. TELÉFONO +34 934344412. FAX +34 932531168. FINANCIADOR Merck. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 3: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO SANTANDER. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Activo.

CENTRO 7: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LAS NIEVES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LAS NIEVES. LOCALIDAD CENTRO GRANADA. PROVINCIA GRANADA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 9: CONSORCIO HOSPITALARIO PROVINCIAL DE CASTELLÓN

NOMBRE CENTRO CONSORCIO HOSPITALARIO PROVINCIAL DE CASTELLÓN. LOCALIDAD CENTRO CASTELLÓN DE LA PLANA/CASTELLÓ DE LA PLANA. PROVINCIA CASTELLÓN. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 08/03/2017.

CENTRO 10: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Not Available

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO TH-302. CÓDIGO TH-302. DETALLE The treatment will be administered until disease progression, unacceptable toxicity, protocol violations, informed consent withdrawal or investigator decision. PRINCIPIOS ACTIVOS Not Available. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: SUNITINIB , SUNITINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Sutent. DETALLE The treatment will be administered until disease progression, unacceptable toxicity, protocol violations, informed consent withdrawal or investigator decision. PRINCIPIOS ACTIVOS SUNITINIB , SUNITINIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.