Estudio fase II, abierto, para evaluar biomarcadores asociados a la respuesta a terapias posteriores en pacientes con cáncer de mama metastásico HER-2 positivo que reciban tratamiento con Trastuzumab en combinación con Lapatinib o Quimioterapia.

Fecha: 2014-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-001220-30.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio fase II, abierto, para evaluar biomarcadores asociados a la respuesta a terapias posteriores en pacientes con cáncer de mama metastásico HER-2 positivo que reciban tratamiento con Trastuzumab en combinación con Lapatinib o Quimioterapia.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase II, abierto, para evaluar biomarcadores asociados a la respuesta a terapias posteriores en pacientes con cáncer de mama metastásico HER-2 positivo que reciban tratamiento con Trastuzumab en combinación con Lapatinib o Quimioterapia.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de mama.

INDICACIÓN CIENTÍFICA cáncer de mama metastásico HER-2 positivo.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Consentimiento informado por escrito firmado
2. Mujeres de >=18 años
3. Cáncer de mama invasivo confirmado histológica o citológicamente con metástasis distantes
4. Las pacientes deberán presentar al menos una lesión medible conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1 [Eisenhauer, 2009]
Nota: Las lesiones sometidas a biopsia no se utilizarán como lesiones diana.
5. Documentación de sobreexpresión de HER2 o amplificación génica, en el elemento invasivo tanto del tumor primario como de la localización metastásica, conforme a: IHQ 3+ y/o amplificación del gen HER2/neu, por hibridación con fluorescencia, cromogénica, o in situ con plata [FISH, CISH o SISH;>=6 copias por núcleo de gen HER2/neu o, o cociente de prueba FISH, CISH, SISH (copias del gen HER2 frente a señales del cromosoma 17) de >=2,0 o proporción HER2/cromosoma 17 <=2,0 con número medio de copias de HER2 >=6 señales/núcleos celulares];
6. Determinación central de HER2 positivo, estado de los receptores hormonales y subtipo molecular del cáncer de mama mediante PAM50, en la biopsia previa al tratamiento de la lesión metastásica obtenida durante la fase selección.
Nota: Las lesiones sometidas a biopsia no se utilizarán como lesiones diana.
7. Progresión al menos a 2 líneas de tratamiento dirigido contra HER2 del CMM.
8. Progresión de la enfermedad documentada radiológicamente durante el tratamiento más reciente para la enfermedad metastásica
9. El tratamiento más reciente para la enfermedad metastásica debe incluir trastuzumab y quimioterapia.
Nota: Se acepta trastuzumab emtansina (T-DM1) como tratamiento con trastuzumab/quimioterapia previo.
10. Estar de acuerdo en someterse a 2 biopsias tumorales
11. Se permite el tratamiento previo con pertuzumab, lapatinib, y/o trastuzumab emtansina; pero, el último tratamiento del CMM no debe incluir trastuzumab combinado con pertuzumab.
12. Pueden participar en el estudio las pacientes con metástasis en el SNC estables radiológicamente, definidas como tal en los 2 escáneres cerebrales previos, asintomáticas, y que no se hayan sometido a esteroides sistémicos y anticonvulsivos durante al menos 1 mes; se permite el tratamiento con anticonvulsivos profilácticos a menos que se encuentre entre las Medicaciones Prohibidas (Apartado 6)
13. Se requiere la interrupción de toda quimioterapia previa, inmunoterapia o tratamiento biológico al menos 3 semanas antes de la primera dosis del producto en investigación.
Nota: No es necesario interrumpir el tratamiento con trastuzumab.
14. Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento, excepto la alopecia, deberán haber remitido a Grado 1 o incluso mejor (Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos (CTCAE); versión 4.0) antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
15. FEVI basal >=50% según ECO o MUGA y por encima del límite inferior normal de la institución.
16. QTc < 450 msec o QTc < 480 msec en pacientes con bloqueo de rama. El QTc es el intervalo QT corregido para la frecuencia cardiaca conforme a la fórmula de Bazett (QTcB), o de Fridericia (QTcF), u otro método de supervisión, mecánico o manual.
Tanto para la selección como para la retirada de las pacientes se utilizará la fórmula de QT corregida QTcB.
A efectos del análisis de estos datos, se utilizará la fórmula de Bazett como el método primario para calcular el intervalo QT corregido. El QTc debe basarse tanto en un único ECG como en una media de 3 ECG consecutivos realizados en intervalos de 24 horas.
El QTc deberá basarse en valores QTc únicos o una media de tres ECG obtenidos durante un breve periodo de registro.
17. Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas deberán obtener una prueba serológica de embarazo negativa durante los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio y aceptar utilizar métodos anticonceptivos efectivos, conforme a lo establecido en el apartado 7.4.7, durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
18. Estado clínico según ECOG de 0 o 1 (Apartado 12.3)
19. Realización de las pruebas de selección y evaluaciones iniciales
20. Ser capaz de tragar y tomar por vía oral la medicación administrada así como no padecer anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción como síndrome de malabsorción o resección del estómago o intestinos.
21. Deberán haber transcurrido al menos 4 semanas desde la última cirugía y 2 semanas desde la radioterapia.
22. Función orgánica basal adecuada según se describe en la Tabla 2 (ver Sección 4.1.2 en el Protocolo).
Pacientes franceses: En Francia, las pacientes podrán participar en este estudio solo si están afiliados o son beneficiarios de un régimen de la seguridad social.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Madres lactantes
Nota: Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio
2. Enfermedad solo ósea y/o enfermedad que no puede someterse a biopsia.
3. Metástasis inestables en el SNC o carcinomatosis leptomeníngea que no se considere estable radiológicamente (según se ha indicado en el criterio de inclusión 12, anteriormente)
Nota: Se define como "radiológicamente estables" a aquellas pacientes con metástasis estables radiológicamente en el sistema nervioso central (SNC) en los 2 escáneres cerebrales previos, asintomáticas, y que no se hayan sometido a esteroides sistémicos y anticonvulsivos durante al menos 1 mes; se permite el tratamiento con anticonvulsivos profilácticos a menos que se encuentre entre las Medicaciones Prohibidas
4. Trastorno psiquiátrico grave y/o inestable previo, u otra condición como patologías concurrentes que puedan interferir con la seguridad del paciente, con la obtención del consentimiento informado o con el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
5. Cardiopatía grave o enfermedad que incluya, en forma enunciativa y no limitativa:
- Arritmias no controladas (p.ej. taquicardia ventricular, bloqueo auriculoventricular (AV) de alto grado, arritmias supraventriculares que no estén controladas adecuadamente);
- Angina de pecho que requiera fármacos antianginosos;
- Antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva o disfunción sistólica (FEVI < 50%);
- Infarto de miocardio documentado en los <6 meses del inicio del estudio;
- Evidencia de infarto transmural en ECG;
- Hipertensión mal controlada (p.ej. sistólica >160mm Hg o diastólica >100mm Hg);
-Cardiopatía valvular clínicamente significativa.
6. Trastorno hepático o biliar activo (a excepción de pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas, o hepatopatía crónica estable conforme a la valoración del investigador)
7. Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción como síndrome de malabsorción o resección del estómago o intestinos, así como pacientes con colitis ulcerosa
8. Medicaciones prohibidas conforme se indica en el Apartado 6.2
9. Tratamiento previo con trastuzumab combinado con lapatinib o tratamiento previo con un inhibidor irreversible del dominio intracelular del receptor HER2 como neratinib
10. Último tratamiento de las metástasis con trastuzumab combinado con pertuzumab
11. Administración de un fármaco en investigación durante los 30 días o 5 semividas (el periodo que sea más extenso) anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
12. Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos relacionados químicamente con alguno de los fármacos del estudio o con sus excipientes que, a opinión del investigador o del supervisor médico de GSK, contraindique la participación en el estudio
Las pacientes franceses no podrán haber participado en ningún estudio con fármaco en investigación durante los 30 días previos.

VARIABLES PRINCIPALES Cambios en el perfil de expresión del gen y/o proteína en un grupo de biomarcadores previamente especificados de cada brazo de tratamiento, asociados a la familia HER, inmunomodulación, apoptosis y transportadores ABC, comparando la biopsia previa al tratamiento y la biopsia realizada tras la progresión. Las cohortes con HER2 enriquecido y HER2 no enriquecido se analizarán por separado.

VARIABLES SECUNDARIAS - La SG definida como el intervalo de tiempo entre la aleatorización y la muerte debido a cualquier causa; SLP valorada por el investigador y definida como el intervalo de tiempo entre la aleatorización y la progresión de la enfermedad o muerte debido a cualquier causa; la TRG valorada por el investigador y definida como el porcentaje de pacientes con RC o RP; y la TBC definida como el porcentaje de pacientes con RC, RP o EE durante al menos 6 meses.
- La SLP en las posteriores líneas de tratamiento anticanceroso definida como el intervalo de tiempo entre el inicio de la siguiente línea de tratamiento anticanceroso y la progresión de la enfermedad o interrupción del tratamiento de dicha línea por cualquier causa.
- Determinar si, cuando la enfermedad avanza, el cambio en los biomarcadores está correlacionado con la SLP, SLP-SL o SG.
- Resumen del perfil de AA para ambos grupos de tratamiento.
- Subtipo molecular al inicio del estudio (HER2 enriquecido) comparado con el subtipo molecular en EP.
- Resumir los resultados de la valoración funcional del tratamiento anticanceroso para mama (FACT-B) y de la escala multidimensional de evaluación de la fatiga (MAF) de cada grupo.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar los cambios en los biomarcadores asociados a la familia HER, inmunomodulación, apoptosis y transportadores ABC, en cada brazo de tratamiento, observados entre la biopsia previa al tratamiento y la biopsia realizada tras la progresión.

OBJETIVO SECUNDARIO -Describir la TRG, TBC y SLP en el tratamiento del estudio así como la SG en pacientes tratadas con trastuzumab combinado con lapatinib o quimioterapia.
-Describir la SLP en el tratamiento de siguiente línea (SLP-SL) y en las líneas posteriores de tratamiento anticanceroso.
-Analizar la relación existente entre los cambios en los biomarcadores y la SLP, SLP-SL y SG.
-Describir la seguridad y tolerabilidad de trastuzumab combinado con lapatinib y de trastuzumab combinado con quimioterapia.
-Analizar los cambios en el subtipo molecular, determinado mediante PAM50, en el momento de progresión de la enfermedad.
-Describir los cambios referidos por las pacientes (RRP) y los cambios en la Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en la población de estudio y describir las diferencias de los RRP/CVRS entre los grupos de tratamiento.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El análisis primario de los cambios en la expresión de biomarcadores y la evaluación de la SLP y SLP-SL se realizarán aproximadamente 12 meses después de la aleatorización de la última paciente.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Se notificarán las variables secundarias para complementar el análisis primario. El segundo análisis y el análisis final para la SG se llevarán a cabo en el momento en el que:
- el 75% de las pacientes haya muerto
- el 100% de las pacientes haya finalizado el tratamiento del estudio;
- todos las pacientes que se sometieron a un primer tratamiento de siguiente línea hayan finalizado dicha línea de tratamiento.

JUSTIFICACION La sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2), proteína resultante del gen ERBB2, tiene lugar en, aproximadamente, un 20 por ciento de los cánceres de mama en humanos. Estos cánceres, comparados con otros tipos de cáncer de mama, se asocian a un mayor riesgo de progresión de la enfermedad y muerte así como a resistencia a los agentes quimioterapéuticos y hormonales, y a un peor pronóstico.
Lapatinib junto con trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales negativos cuyos tumores presenten sobreexpresión de HER2/neu (ErbB2) y cuya enfermedad haya progresado con un tratamiento previo con trastuzumab combinado con quimioterapia, en un contexto metastásico.
El patrón de SLP/SG observado en el estudio EGF104900, que mostró un aumento discreto pero estadísticamente significativo de la SLP, asociado a una SG mayor y clínicamente significativa con el doble bloqueo, también se ha observado en otras combinaciones con dos agentes anti-HER2
Se ha observado este patrón de SLP/SG, poco frecuente, en dos ensayos en fase III de dos combinaciones diferentes de agentes anti-HER2. Una posible hipótesis mecanicista que explicaría este patrón de SLP/SG poco frecuente es que el doble bloqueo tiene un ?efecto post-terapéutico? en los siguientes tratamientos ajustando la sensibilidad a los tratamientos de quimioterapia posteriores.
El protocolo EGF117165 es un estudio en fase II diseñado para evaluar si el tratamiento con doble bloqueo provoca alteraciones en los biomarcadores asociados con la familia HER2, inmunomodulación, apoptosis, y transportadores ABC. Los biomarcadores se seleccionaron conforme a su posibilidad de estar asociados a una alteración de la respuesta a posteriores tratamientos de quimioterapia.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 225.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 25/07/2014. FECHA DICTAMEN 25/05/2015. FECHA INICIO PREVISTA 04/08/2014. FECHA INICIO REAL 24/10/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 09/05/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 31/03/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline, S.A. DOMICILIO PROMOTOR C/Severo Ochoa, 2 (P.T.M.) 28760 Tres Cantos (Madrid). PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline - Centro de Información. TELÉFONO 34 902202700. FAX 34 918070479. FINANCIADOR GlaxoSmithKline, Research and Development Ltd. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 5: HOSPITAL ARNAU DE VILANOVA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL ARNAU DE VILANOVA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 6: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 7: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 8: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 9: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 10: FUNDACIÓN ONCOLOGIKOA FUNDATZIOA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓN ONCOLOGIKOA FUNDATZIOA. LOCALIDAD CENTRO DONOSTIA-SAN SEBASTIÁN. PROVINCIA GUIPÚZCOA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: LAPATINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tyverb. NOMBRE CIENTÍFICO Lapatinib. CÓDIGO GW572016. DETALLE Subjects will receive study treatment until disease progression, death or unacceptable adverse event. Estimated time on study treatment is 4 months. All subjects off study treatment will be followed until death unless they withdraw their consent. PRINCIPIOS ACTIVOS LAPATINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: TRASTUZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Herceptin 150 mg powder for concentrate for solution for infusion. NOMBRE CIENTÍFICO Trastuzumab. CÓDIGO Trastuzumab. DETALLE Subjects will receive study treatment until disease progression, death or unacceptable adverse event. Estimated time on study treatment is 4 months. All subjects off study treatment will be followed until death unless they withdraw their consent. PRINCIPIOS ACTIVOS TRASTUZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para inyectable*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.