Estudio farmacodinámico preoperatorio de LEE011 en pacientes con cáncer de mama primario.

Fecha: 2013-11. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-002588-24.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio farmacodinámico preoperatorio de LEE011 en pacientes con cáncer de mama primario.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio farmacodinámico, aleatorizado, para evaluar de forma preoperatoria la actividad biológica de LEE011 en combinación con letrozol frente a letrozol en monoterapia en cáncer de mama primario.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de mama primario.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de mama primario HR+, HER2 negativo.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. El consentimiento informado por escrito debe ser obtenido antes de realizar cualquier evaluación y siguiendo las normas locales. En el momento del consentimiento informado, la paciente MUJER sea >/= 18 años de edad, con cáncer de mama resecable de nuevo diagnóstico, que no recibió terapia previa para el cáncer de mama.
2. La paciente es postmenopáusica. El estado de postmenopausia se define por cualquiera de los siguientes:
? Ooforectomía bilateral previa
? Edad >/=60
? Edad <60 y amenorrea durante 12 o más meses (en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno, o supresión ovárica) y FSH y estradiol en el rango de la postmenopausia.
3. La paciente tiene un diagnostico confirmado histológicamente (y/o citológicamente) de cáncer de mama receptor de estrógeno positivo y/o receptor de progesterona positivo por el laboratorio local.
4. La paciente tiene un cáncer de mama invasivo de grado II o grado III.
5. La paciente tiene cáncer de mama HER2 negativo definido como prueba de hibridación in situ negativa o un estado IHC de 0, 1+ o 2+ (si IHC 2+, es obligatoria una prueba de hibridación in situ negativa (respectivamente FISH/CISH/SISH)) mediante análisis por el laboratorio local.
6. La paciente tiene al menos una lesión de mama con un diámetro >/= (1,5) 1.0 cm mediante ecografía, MAMOGRAFIA, TAC, O RESONANCIA MAGNETICA. SI SE HA REALIZADO MÁS DE UNA MODALIDAD DE IMAGEN, DEBERIA UTILIZARSE LA IMAGEN MÁS PRECISA PARA REGISTRAR LAS MEDICIONES DE LAS LESIONES.
7. La paciente tiene un estado de actividad del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
8. La paciente tiene funcionamiento de médula ósea y orgánica adecuada definida por los
siguientes valores de laboratorio:
? Recuento absoluto de neutrófilos ? 1,(0)5 × 109/L
? Plaquetas ? 100 × 109/L
? Hemoglobina ? 9 g/dl
? Potasio, calcio (corregido para albúmina sérica), magnesio, sodio y fósforo con
límites dentro de la normalidad para el centro
? INR ? 1,5
? Creatinina en suero ? 1,5 × límite superior de normalidad (LSN)
? Alanina aminotransferasa (AST) y aspartato aminotransferasa (ALT) ? LSN
? Bilirrubina en suero total ? LSN; o bilirrubina total ? 3,0 x LSN con bilirrubina
directa dentro del rango de normalidad en pacientes con Síndrome de Gilbert bien
documentado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. La paciente ha recibido alguna terapia previa para el cáncer de mama.
2. La paciente tiene un cáncer concomitante o un cáncer en los 3 años de la aleatorización, a excepción del cáncer cutáneo no melanoma, (carcinoma) CÁNCER basal (o) DE CÉLULAS DE LA PIEL, CARCINOMA de células escamosas, adecuadamente tratado, o cáncer de cervix resecado curativamente.
3. La paciente tiene enfermedad cardiaca activa o antecedentes de disfunción cardiaca incluyendo cualquiera de los siguientes:
? Historia de angina pectoris, pericarditis sintomática, o infarto de miocardio en los 12 meses previos a la entrada en el estudio.
? Historia de insuficiencia cardiaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la Asociación del Corazón de Nueva York)
? Cardiomiopatía documentada.
? La paciente tiene una Fracción de Eyección Ventricular Izquierda (FEVI) < 50% determinada mediante ventriculografía isotópica (MUGA) o ecocardiograma (ECO)
? Historia de arritmia ventricular, supraventricular, nodal, o cualquier otra arritmia cardiaca, síndrome QT largo o anomalía de conducción en los 12 meses previos.
? Historia familiar de prolongación del QTc o de muerte súbita inexplicable a edad < 50 años
? En el ECG de 12 derivaciones de la selección, cualquiera de los siguientes parámetros: bradicardia (frecuencia cardiaca < 50 en reposo), taquicardia (frecuencia cardiaca > 90 en reposo), intervalo PR > 220 mseg, intervalo QRS > 109 mseg, o QTcF > 450 mseg
? Presión arterial sistólica >160 mmHg o <90 mmHg.
4. La paciente está actualmente recibiendo alguna de las medicaciones siguientes:
? Que sean inductores o inhibidores fuertes conocidos de CYP3A4
? Que tengan un margen terapéutico estrecho y sean metabolizados predominantemente por CYP3A4
? Que tengan un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de respuesta del ciclo celular definido (por la proporción de pacientes con logaritmo natural de niveles de ki67 (expresados como porcentaje de valores basales) de menos de 1 en el momento de la cirugía) COMO EL PORCENTAJE DE PACIENTES QUE ALCANZAN UNA REDUCCIÓN DE LA EXPRESIÓN DE KI67 AL LOGARITMO NATURAL DE PORCENTAJE POSITIVO DE KI67 DE MENOS DE 1 EN EL MOMENTO DE LA BIOPSIA DE PRECIRUGÍA/CIRUGÍA.

VARIABLES SECUNDARIAS 1-Frecuencia y severidad de AAs, anomalías de laboratorio.
2-Tiempo exacto, corregido para placebo, del cambio desde la basal en QTc y otros intervalos cardiacos, cambios en la morfología del ECG, y correlación entre el cambio en el intervalo QTc desde la basal y concentraciones plasmáticas de LEE011 y/o cualquier metabolito relevante.
3-Cambios entre la expresión basal y post-tratamiento de marcadores como -pero sin limitarse a- pRb (y CDK1) P-PR Y CYCLINA D1.
4-Parámetros de PK, incluyendo pero no limitados a, Cmax, Tmax, AUClast para LEE011 (y cualquier metabolito relevante) y letrozol.

OBJETIVO PRINCIPAL Estimar la diferencia en la actividad antiproliferativa de LEE011 600 mg QD y LEE011 400 mg QD en combinación con letrozol 2,5 mg QD frente a letrozol 2,5 mg QD en monoterapia determinado por cambios en los niveles de ki67 desde la basal hasta el momento de la cirugía (día 15).

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la combinación de LEE011 + letrozol
2. Caracterizar los efectos del ECG de LEE011 (y cualquier metabolito relevante) a 400 mg y 600 mg QD en combinación con letrozol mediante comparación directa de intervalos de ECG y morfología durante el tratamiento comparado con una basal pretratamiento y por modelos PK-PD.
3. Evaluar los marcadores farmacodinámicos relacionados con la actividad de LEE011 en cáncer de mama.
4. Evaluar la farmacocinética de LEE011 (y cualquier metabolito relevante) y letrozol.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Diferencia entre el inicio y el tiempo de la cirugía en los niveles de Ki-67.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Frecuencia de Acontecimientos Adversos
Día 0 ?día 14 p.e. cambios del basal al día de la cirugía.

JUSTIFICACION Este estudio aleatorizado evaluará la actividad biológica de LEE011 en combinación con letrozol en comparación con letrozol solo en el cáncer de mama primario antes de operar.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 120.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 21/11/2013. FECHA DICTAMEN 24/09/2014. FECHA INICIO PREVISTA 02/12/2013. FECHA INICIO REAL 10/02/2014. FECHA FIN ESPAÑA 10/09/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Novartis Farmacéutica, S.A. - Departamento Médico Oncología (GMO). TELÉFONO 34 900353036. FAX 34 93 2479903. FINANCIADOR Novartis Pharma AG. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DEL MAR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servei d'Oncologia. Unitat d'investigació clínica - sótano, edificio principal.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica ? Coordinación de mama.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: LEE011

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO LEE011. DETALLE 14 días. PRINCIPIOS ACTIVOS LEE011. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: LETROZOLE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO letrozole. DETALLE 2 semanas. PRINCIPIOS ACTIVOS LETROZOLE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.