Estudio en pacientes con tumores sólidos avanzados que no han respondido a una terapia previa.

Fecha: 2015-11. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-001204-64.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio en pacientes con tumores sólidos avanzados que no han respondido a una terapia previa.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase I de LY3127804 en monoterapia y en combinación con ramucirumab en pacientes con tumores sólidos avanzados.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer avanzado o metastásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Presentar signos de histológicos o citológicos de diagnóstico de cáncer avanzado o metastásico. El paciente deberá ser un candidato apropiado para recibir tratamiento experimental, en caso de que no haya un tratamiento de referencia o una vez que los tratamientos de referencia disponibles no hayan aportado un beneficio clínico en el tratamiento de la enfermedad o si el paciente rehúsa recibir dichos tratamientos o no se le considera idóneo para recibirlos. Para los pacientes que sean incluidos en el ensayo para recibir la politerapia, ramucirumab debe ser el tratamiento de referencia o el tratamiento adecuado para estos pacientes. De la parte A a la parte C: presentar cualquier tipo de tumor sólido/Parte D: presentar cáncer avanzado o metastásico/Parte D1: cáncer gástrico o adenocarcinoma de la UGE/Parte D2: CHC (excluido carcinoma fibrolamelar)2.Tener enfermedad mensurable o no mensurable, de acuerdo con los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST, 1.1; anexo 9) (Eisenhauer et al. 2009) para las partes A ? C y enfermedad mensurable para la parte D.3.Únicamente en la parte D: para los pacientes de la parte D1, es obligatorio que puedan realizarse de forma segura biopsias con aguja gruesa o por escisión y que el paciente esté dispuesto a proporcionar una muestra obtenida mediante una ?biopsia reciente del tumor, previa al tratamiento?. Para los pacientes con CHC que participen en la parte D2, es opcional que se proporcione esta muestra 4.Tener > o = 18 años 5.Proporcionar el DCI por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento específico del estudio 6.Presentar una función orgánica aceptable, de acuerdo con los parámetros: Hematológicos: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > o = 1,5 × 109/l, plaquetas > o = 100 × 109/l y hemoglobina > o = 9 g/dl (5,6 mmol/l). No se permitentransfusiones en el transcurso de las 2 semanas previas al reclutamiento. Hepáticos: concentración de bilirrubina ? 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), ALT y AST ? 2,5 veces el LSN. Si hay presencia de metástasis hepáticas, se consideran aceptables valores de AST y de ALT ? 5 veces el LSN.Renales: concentración sérica de creatinina ? 1,5 veces el LSN y aclaramiento calculado de creatinina > 50 ml/min, de acuerdo con la fórmula de Cockcroft y Gault (1976). Ausencia de proteinuria grave: en caso de que durante la selección los pacientes presenten una cantidad de proteínas en orina ? 2+ debe obtenerse una muestra de orina de 24 horas para confirmar que la cantidad de proteínas en orina es ? 2 g/24 horas antes del reclutamiento. Albúmina: concentración de albúmina ? 2,7 g/dl (27 g/l). Coagulación: INR o TTP activada ? 1,5 veces el LSN 7.Presentar una categoría funcional ? 1 en la Escala del Eastern Cooperative Oncology Group 8. Haber interrumpido los tratamientos antineoplásicos previos al menos durante un período de 28 días o 5 semividas antes del reclutamiento en el estudio (el período que sea menor) y haberse recuperado de los efectos inmediatos del tratamiento (la toxicidad relacionada con el tratamiento debe haber retornado a los valores basales o a un grado 1, excepto los casos de alopecia y neuropatía, que deben retornar a un grado 2). Haber interrumpido el tratamiento con mitomicina C o nitrosourea como mínimo 42 días antes. Si el investigador lo considera oportuno, se hará una excepción en el caso de los pacientes con cáncer de próstata que no respondan a la hormonoterapia y continúen recibiendo tratamiento con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y de los pacientes con cáncer de mama que continúen recibiendo tratamiento con antiestrógenos (por ejemplo, un inhibidor de la aromatasa) durante el estudio JQBA, en tanto en cuanto estos tratamientos se hayan administrado al menos durante 3 meses y sean bien tolerados 9.Que pueda confiarse en el paciente y que este esté disponible durante todo el estudio y dispuesto a seguir los procedimientos del mismo 10a. Los varones utilizarán un método anticonceptivo médicamente aprobado y muy eficaz (apdo. 7.5) y no donar esperma durante el estudio ni al menos durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio o durante el plazo que se establezca en los requisitos del país, (el periodo que sea mayor) 10b. Las mujeres fértiles deben presentar en el transcurso de los 7 días previos al reclutamiento un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero y estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo médicamente aprobado y muy eficaz (apartado 7.5) durante el estudio y los 3 meses posteriores a la última dosis del/de los fármaco/s del estudio y no estar en período de lactancia. Es aceptable que el resultado en la prueba de embarazo en suero esté por encima del intervalo de referencia si puede explicarse por los antecedentes personales (o si se confirma que no existe embarazo de acuerdo con una ecografía ginecológica) 11. Que el paciente pueda completar 2 ciclos de tratamiento.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 12.Tener enfermedades preexistentes graves o presentar alguna incompatibilidad que impida recibir tto. con LY3127804 o ramucirumab 13.Haber recibido tto. con un fármaco que actúe predominantemente sobre la actividad de la Ang2 (por ejemplo, inhibidores de la actividad tirosina cinasa o tto. con anticuerpos) 14.Presentar una neoplasia maligna sintomática o metástasis en el sistema nervioso central (SNC). Tener en la actualidad neoplasias hematológicas malignas 16. Tener una infección fúngica o bacteriana activa o una infección vírica, entre otras: VIH, Hepatitis A,Hepatitis B o C, realizada en el transcurso de los últimos 6 meses). 17. Presentar una segunda neoplasia maligna primaria que, según el criterio del investigador y del promotor, pueda interferir en la interpretación de los resultados 18.Presentar un intervalo QT corregido de acuerdo con la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms en el electrocardiograma (ECG) que se realizará durante la selección (en varios días consecutivos en los que se realice esta prueba) 19. Presentar sensibilidad a anticuerpos monoclonales o a otras proteínas terapéuticas, a fármacos de composición biológica similar a LY3127804 y ramucirumab o a cualquier producto utilizado en la formulación de LY3127804/ramucirumab (en el MI de LY3127804 y ramucirumab se incluye información detallada al respecto) o incompatibilidad con el tto. con LY3127804/ramucirumab 20.Estar recibiendo cualquiera de los siguientes tto.s: Tto. anticoagulante con dosis completas (terapéuticas) de warfarina u otros anticoagulantes como heparina de bajo peso molecular, inhibidores de la trombina (dabigatrán) e inhibidores del factor Xa (rivaroxabán).Los pacientes que reciban un tto. anticoagulante profiláctico con dosis bajas se considerarán idóneos siempre que estén recibiendo heparina de bajo peso molecular o inhibidores del factor Xa o si el investigador considera que es adecuado, desde un punto de vista médico, que el paciente cambie a un tto. con heparina de bajo peso molecular o inhibidores orales del factor Xa antes de comenzar el tto. del estudio/Tto. diario prolongado con ácido acetilsalicílico (dosis diaria > 325 mg/día) o antiinflamatorios no esteroideos que inhiban la función plaquetaria (ej, indometacina, ibuprofeno, naproxeno o fármacos similares) u otros fármacos antiagregantes plaquetarios (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina, dipiradamol, anagrelida) en el transcurso de los 7 días previos a la primera dosis del tto. del estudio. Los pacientes que reciban inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) se considerarán idóneos/Tto. de mantenimiento con dosis bajas de metotrexato 21. Haber sufrido un trastorno hemorrágico o vasculitis significativos o un episodio hemorrágico de grado ? 3 en el transcurso de las 12 semanas previas al inicio del tto. 22. Haber experimentado cualquier episodio tromboembólico arterial, entre otros, infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio, en el transcurso de los 6 meses previos al inicio del tto. 23.Haber experimentado cualquier episodio tromboembólico venoso (ETV) de grado 3 o 4 que el investigador considere potencialmente mortal o que sea sintomático y que no se haya tratado suficientemente con un tto. anticoagulante, en el transcurso de los 6 meses previos al inicio del tto.. Los pacientes con trombosis crónica en la vena porta, que no presenten síntomas y que se considere que no precisan tto. anticoagulantes se considerarán idóneos 24. Presentar insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (clase ? 3, de acuerdo con los criterios de la New York Heart Association) o arritmia cardiaca sintomática o mal controlada 25. Presentar una a) herida o b) úlcera gastroduodenal tórpida grave o una c) fractura ósea de carácter grave sin consolidación, en el transcurso de los 28 días previos al inicio del tto. 26. Haberse sometido a una intervención de cirugía mayor en el transcurso de los 28 días previos a la aleatorización o colocación de un dispositivo de acceso venoso central en el transcurso de los 7 días previos al inicio del tto. 27. El paciente tiene previsto someterse a una intervención de cirugía mayor durante el ensayo 28. Presentar antecedentes de perforación o fístula gastrointestinal en el transcurso de los 6 meses previos al inicio del tto. 29. Presentar antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad de Crohn que requieran una intervención médica (administración de fármacos inmunomoduladores o inmunodepresores, o intervención quirúrgica) ? 12 meses antes del inicio del tto. 30. Presentar obstrucción intestinal aguda o subaguda o antecedentes de diarrea crónica que el investigador considere que son clínicamente significativos.

VARIABLES PRINCIPALES 1. AAs, incluyendo la gravedad y la posible relación con el fármaco del estudio
2. Valores analíticos
3. Constantes vitales
4. ECGs
5. Fármacos concomitantes
6. Seguridad y datos FC.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. AAs, incluyendo la gravedad y la posible relación con el fármaco del estudio
2. Valores analíticos
3. Constantes vitales
4. ECGs
5. Fármacos concomitantes
6. Seguridad y datos FC
7. FC para todos los objectivos de FC
8. Inmunogenicidad ? actividad de anticuerpos frente a Ang 2 y Ram
9. Evaluaciones del tumor ? para la actividad antitumoral y la SSP.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) y la pauta posológica para LY3127804 que pueden administrarse de forma segura, en monoterapia y en combinación con ramucirumab, en pacientes con tumores sólidos avanzados.

OBJETIVO SECUNDARIO Caracterizar el perfil de seguridad y toxicidad de LY3127804, tanto en monoterapia como en combinación con ramucirumab/Evaluar la DMT de LY3127804, tanto cuando se administra en monoterapia como en combinación con ramucirumab, en función de las toxicidades limitantes de dosis (TLD), si corresponde/Evaluar los parámetros FC de LY3127804 cuando se administra en monoterapia y en combinación con ramucirumab/Evaluar un número limitado de parámetros de la FC de ramucirumab (concentración mínima y concentración máxima) cuando se administra en combinación con LY3127804/Evaluar la incidencia y los títulos de anticuerpos frente a LY3127804 (anticuerpos antifármaco [AAF]) y ramucirumab cuando estos fármacos se administran en politerapia/Documentar cualquier actividad antineoplásica de LY3127804, tanto en monoterapia como en combinación con ramucirumab/Estimar la supervivencia sin progresión (SSP) tras recibir tratamiento con LY3127804 en monoterapia y en combinación con ramucirumab.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1. Ciclo 1 - Visitas 1, 2, 4 or 5, 8, 15, 16, y 22; Ciclo 2 - Visitas 1, 8, 15, y 22; Ciclo 3 - Visitas 1 y15 y 801.
2. Ciclo 1 - Visitas 1, 8, 15; Ciclo 2 - Visitas 1, 15; Ciclo 3 - Visitas 1 y 15 y 801.
3. Ciclo 1 - Visitas 1, 2, 8, 15, y 22; Ciclo 2 - Visitas 1, 8, 15, y 22; Ciclo 3 - Visitas 1 y 15 y801.
4. Ciclo 1 - Visitas 1 y 15; Ciclo 2 - Visitas 1 y 15; Ciclo 3 - Visitas 1 y 15 y 801.
5. Ciclo 1 - Visitas 1, 2, 4 o 5, 8, 15, 16, y 22; Ciclo 2 - Visitas 1, 8, 15, y 22; Ciclo 3 - Visitas 1 y 15 y801.
6. Ciclo 1 - Visitas 1, 2, 8, 15, 22; Ciclo 2 - Visitas 1, 8, 15, y 22; Ciclo 3 - Visitas 1 y 15 y 801.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. Ciclo 1-Visitas 1, 2, 4 o 5, 8, 15, 16, 22; Ciclo 2-Visitas 1, 8, 15, 22; Ciclo 3-Visitas 1, 15, 801
2. Ciclo 1 - Visitas 1, 8, 15; Ciclo 2-Visitas 1, 15;Ciclo 3 - Visitas 1 y15 y 801.
3. Ciclo 1-Visitas 1, 2, 8, 15, 22; Ciclo 2-Visitas 1, 8, 15, 22; Ciclo 3-Visitas 1, 15, 801
4. Ciclo 1-Visitas 1, 15; Ciclo 2-Visitas 1,15;Ciclo 3-Visitas 1, 15, 801
5. Ciclo 1-Visitas 1, 2, 4 o 5, 8, 15, 16, 22; Ciclo 2-Visitas 1, 8, 15, 22; Ciclo 3-Visitas 1, 15, 801
6. Ciclo 1-Visitas 1, 8, 15, 16, 22; Ciclo 2-Visitas 1,15, 22; Ciclo 3-Visitas 1, 15, 801
7. 1. Ciclo 1-Visitas 1, 2, 4 o 5, 8, 15, 16, y 22; Ciclo 2-Visitas 1, 8, 15,22; Ciclo 3-Visitas 1, 15, 801
8. Ciclo 1-Visita 1; Ciclo 1-Visita 15; Ciclo 2-Visita 1; Ciclo 3-Visitas 1, 801
9. Ciclo 2-Visita 22;Ciclo 3-Visitas 1, 15, 801.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 105.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 22/06/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 27/11/2015. FECHA DICTAMEN 28/09/2015. FECHA INICIO PREVISTA 11/11/2015. FECHA INICIO REAL 21/01/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/09/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 29/08/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Lilly S.A. DOMICILIO PROMOTOR Avenida de la Industria 30 28108 Alcobendas/Madrid. PERSONA DE CONTACTO Lilly S.A. - Maria José Hernández. TELÉFONO 34 91 623 1577. FAX 34 91 663 3481. FINANCIADOR Eli Lilly and Company. PAIS España.

CENTROS

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Not available

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO LY3127804. DETALLE Until patient's disease progresses. PRINCIPIOS ACTIVOS Not available. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: ramucirumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. DETALLE Until the patient's disease progresses. PRINCIPIOS ACTIVOS ramucirumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.