Estudio del tratamiento de la poliarteritis nodosa juvenil.

Fecha: 2016-10. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-004668-71.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio del tratamiento de la poliarteritis nodosa juvenil.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico abierto controlado y aleatorizado de micofenolato mofetil (MMF) frente a ciclofosfamida para inducir la remisión en poliarteritis nodosa juvenil (PAN).

INDICACIÓN PÚBLICA Poliarteritis nodosa (PAN).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Poliarteritis nodosa juvenil (PAN).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.        Edad en el screening ¿ 4 y ¿ 18 years
2.        Los niños que sean incluidos deben cumplir con los nuevos criterios EULAR/PRINTO/PReS de clasificación de la PAN sistémica juvenil (4) definidos por:
Evidencia histopatológica de vasculitis necrotizante de arterias de mediano o pequeño tamaño y de anomalía angiográfica como criterio mandatorio (4); además uno de los cinco siguientes:
i.        afectación cutánea
ii.        mialgia o dolor muscular
iii.        hipertensión
iv.        Neuropatía periférica
v.        Afectación renal i
3.        Recientemente diagnosticados* y con enfermedad activa que normalmente requerirían tratamiento con CYC:
i.        Uno o más de los ítems mayores de PVAS (mirar más abajo)
ii.        y / o tres o más de los ítems  de PVAS,
iii.        y/o alguno de los dos criterios de entrada adicionales:
1.        Inflamación sistémica severa y/o características de síndrome de activación macrofágica debido a la PAN en los que el investigador usaría de forma rutinaria la ciclofosfamida
2.        Demostración de cambios angiográficos severos consistentes con PAN sistémica con otras características clínicas compatibles, pero no necesariamente incluyendo los ítems mayores de PVAS listados más arriba.

4.        Consentimiento informado escrito para la participación en el estudio obtenido de los pacientes o de los padres/tutores legales del paciente con el asentimiento adecuado para el paciente dependiendo de su nivel de madurez y comprensión.

Actividad de la enfermedad suficiente para entrar en el ensayo clínico (mirar el  criterio de inclusión 3 más arriba) requiere por lo menos uno de los ítems de PVAS mayores y 3 de los ítems de PVAS menores enumerados más abajo y/o por lo menos uno de los criterios adicionales enumerados en la siguiente sección.
Ítems mayores de PVAS (indicados en negrita en el formulario de PVAS):
Los criterios de entrada en el ensayo clínico o de recaída mayor requieren la recurrencia de la nueva aparición de afectación orgánica mayor siempre y cuando ésta sea atribuible a la vasculitis activa:
1.        Vasculitis cutánea severa: infarto significativo, úlcera o gangrena. Otras vasculitis cutáneas significativas como la vasculitis bullosa cutánea diseminada  podrían también considerarse un criterio de inclusión.
2.        Afectación visual con amenaza severa de la agudeza visual debido a cualquiera de las siguientes manifestaciones: vasculitis retiniana, trombosis de los vasos de la retina, escleritis, exudados retinianos, o hemorragia retiniana.
3.        Afectación torácica mayor: sangrado pulmonar mayor, con infiltrados pulmonares migratorios; otras causas de sangrado deberían ser excluidas siempre que sea posible
4.        Afectación cardiovascular: pérdida de pulsos, soplos sobre arterias accesibles, discrepancia en la presión sanguínea de más de 10 mmHg en cualquier extremidad, claudicación de las extremidades, dolor torácico isquémico, cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva, valvulopatía cardíaca, pericarditis.
5.        Afectación abdominal: dolor abdominal, sangre en las heces, o isquemia intestinal. La pancreatitis, aunque no esté en la lista de ítems de PVAS, podría ser un indicador de inclusión
6.        Afectación renal: hipertensión, proteinuria significativa, hematuria significativa, FGR< 80 mls/min/1.73m2 , aumento de la creatinina > 10% o disminución del aclaramiento de la creatinina > 25%. La biopsia renal es muy recomendada para la hematuria recurrente o para el aumento inexplicado de la creatinina EXCEPTO cuando se demuestre la presencia de grandes aneurismas de la arteria renal.
7.        Afectación del sistema nervioso: meningitis o encefalitis, confusión orgánica /disfunción cognitiva, convulsiones no hipertensivas, ictus, lesión medular, parálisis nerviosa de nervios craneales, neuropatía sensorial periférica o mononeuritis múltiple motora.
Ítems menores de PVAS:
Los criterios menores de entrada o de recaída menor requieren la recurrencia poco severa de la actividad de la enfermedad, como son los siguientes ítems, siempre y cuando éstos sean atribuibles a la vasculitis activa:
1.        Mialgia, artralgia, artritis
2.        Vasculitis cutánea menos severa: exantema polimorfo; livedo reticularis; paniculitis; púrpura; nódulos cutáneos; otros fenómenos vasculíticos menos severos.
3.        Úlceras orales
4.        Afectación visual sin inmediata amenaza de la agudeza visual debido a: episcleritis; blefaritis; conjuntivitis; uveítis
*Recientemente diagnosticados se define para los propósitos del ensayo clínico, como el diagnóstico de la PAN sistémica menos de 3 meses (12 semanas) previos al screening para el MYPAN. Si el diagnóstico de  la PAN se realizó más de de 3 meses (12 semanas)  previos a la fecha del screening inicial, por favor, póngase en contacto con el investigador principal.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Exclusiones debidas al tipo o a la gravedad de la vasculitis:
1.        Diagnóstico de otros síndromes vasculíticos como por ejemplo la PSH o la vasculitis ANCA positiva
2.        Pacientes que requieran diálisis

Exclusiones relacionadas con la salud en general
3.        Evidencia de otras enfermedades concomitantes significativas y no controladas que según el investigador puedan influir con la participación del paciente. Esto se recogerá en el registro del screening.
4.       Inmunodeficiencia primaria o secundaria incluyendo la historia conocida de infección crónica por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
5.        El conocimiento de infección activa/o crónica de cualquier tipo (excluyendo la infección fúngica ungueal y/o infecciones fúngicas menores de la piel)
6.        Historia de infecciones severas recurrentes o infección incluyendo la tuberculosis (se realizará un screening mediante radiografía de tórax sin no se ha realizado una radiografía de tórax 12 semanas antes de la aleatorización)
7.        Historia de cáncer, incluyendo tumores sólidos, hematológicos y carcinoma in situ
8.        Participación en un ensayo clínico que probase algún producto medicinal 3 meses (12 semanas) antes de la aleatorización para el ensayo MYPAN.

      Exclusiones relacionadas con las medicaciones
9.        Historia de alergia severa o  de reacción anafiláctica a cualquiera de las medicaciones en estudio o a sus excipientes
10.        Recibir más de 3g de metilprednisolona EV un mes (4 semanas) antes de la aleatorización
11.        Recibir más de 3 semanas de prednisolona/prednisona oral a dosis de 2mg/Kg una vez al día dentro del once  mes (4 semanas) anterior a la aleatorización
12.        Tratamiento con MMF or azatioprina por más de 2 semanas; o más de una dosis endovenosa de ciclofosfamida (>500 mg/m2) en el mes (4 semanas) previo a la aleatorización
13.        Rituximab o altas dosis de inmunoglobulina endovenosa dentro de los 12 últimos meses (48 semanas)
14.        Intolerancia o contraindicación a los glucocorticoides endovenosos
15.        Participantes con potencial para reproducirse y no preparados para usar métodos anticonceptivos fiables (i.e. parche hormonal anticonceptivo, dispositivo intrauterino, barreras físicas) durante la participación en el estudio  
a.        Mujer sexualmente activa no preparada para usar dos métodos anticonceptivos fiables como método anticonceptivo durante la durada del estudio


Exclusiones relacionadas con los hallazgos del laboratorio
16.        Hormona gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva en orina al medirse en el screening / (cuando sea apropiado) o un test urinario de embarazo positivo previo a la entrada en el estudio o estar en período de lactancia
17.       Positividad para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo anticore de la hepatitis B (HBcAb) o serología positiva para la hepatitis C en la aleatorización
18.        Cifra absoluta de neutrófilos <1.5 x 109/l
19.        Estimación del FGR <15 mL/min/1.73m2 (calculado usando  la fórmula Schwartz¿ mirar la sección 7.4.2 para la fórmula) en la aleatorización.

VARIABLES PRINCIPALES Remisión dentro de seis meses (24 semanas) después de la aleatorización, definida por un marcador PVAS igual a cero en dos evaluaciones consecutivas a una distancia ¿ 1 mes (4 semanas), con adhesión a una reducción de corticoide de acuerdo con el protocolo.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Remisión dentro de seis meses (24 semanas) después de la aleatorización, definida por un marcador PVAS igual a cero en dos evaluaciones consecutivas a una distancia ¿ 1 mes (4 semanas), independientemente de la adhesión a una reducción de corticoide, de acuerdo con el protocolo;
2. Tiempo de remisión definida la remisión por un marcador PVAS igual a cero en dos evaluaciones consecutivas a una distancia ¿ 1 mes (4 semanas), independientemente de la adhesión a una reducción de corticoide, de acuerdo con el protocolo;
3. Evaluación del nivel de daño de la vasculitis pediátrica (PVDI: paediatric vasculitis damage index) a 6, 12 y 18 meses (24, 48 y 72 semanas);
4. Cuestionario de evaluación funcional (CHAQ, cuestionario de evaluación de salud infantil) y evaluación de calidad de vida (CHQ, cuestionario de la salud infantil) a 6, 12 y 18 meses (24, 48 y 72 semanas);
5. Análisis farmacoeconómico en términos de costos marginales por AVAC (años de vida ajustados por calidad) ganado, según el Child Health Utility 9D a 6, 12 y 18 meses (24, 48 y 72 semanas);
6. Dosis acumulativa de corticoides a los 6 meses (24 semanas) y a los 18 meses (72 semanas): especialmente importante en pediatría debido a la preocupación por el retraso en el crecimiento que causan los corticoides ;
7. Parámetros de crecimiento (talla y peso expresadas por Z-score por edad/sexo) y el índice de masa corporal;
8. Recaídas (tiempo para la primera recaída y número de recaídas) dentro de 18 meses (72 semanas) desde el inicio de la terapia; 9. Eventos adversos incluyendo la toxicidad farmacológica;
10. Retirada del estudio por intolerancia al fármaco;
11. Concentración en plasma de ácido micofenólico (MPA) a las 12 horas;
12. Muerte dentro de los 18 meses del estudio.

OBJETIVO PRINCIPAL Es el micofenolato mofetil (MMF) tan efectivo como la ciclofosfamida (CYC) para inducir la remisión en niños con poliarteritis nodosa (PAN)?.

OBJETIVO SECUNDARIO Determinar si existe una diferencia entre la CYC y el MMF en cuanto al tiempo hasta alcanzar la remisión, el daño vascular, los efectos secundarios, el impacto sobre el paciente (calidad de vida) y la coste efectividad para el proveedor de los servicios sanitarios.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 18 meses (72 semanas)* por participante, que incluyen:
3-6 meses (12-24 semanas)* con terapia de inducción (micofenolato mofetil o ciclofosfamida, más prednisolona para los dos).
Después, 12-15 meses (48-60 semanas) de azatioprina y prednisolona para todos los participantes. El ensayo termina después de 18 meses (72 semanas) de tratamiento; para 39 de los 40 participantes se programará una visita adicional para que coincida con la última visita del último participante incluido en en ensayo, con el objetivo de obtener el mayor número posible de datos a largo plazo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 18 meses (72 semanas)* por participante, que incluyen:
3-6 meses (12-24 semanas)* con terapia de inducción (micofenolato mofetil o ciclofosfamida, más prednisolona para los dos).
Después, 12-15 meses (48-60 semanas) de azatioprina y prednisolona para todos los participantes. El ensayo termina después de 18 meses (72 semanas) de tratamiento; para 39 de los 40 participantes se programará una visita adicional para que coincida con la última visita del último participante incluido en en ensayo, con el objetivo de obtener el mayor número posible de datos a largo plazo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 40.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 14/10/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 13/10/2016. FECHA DICTAMEN 03/08/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/06/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 14/10/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR University College London. DOMICILIO PROMOTOR Joint Research Office, UCL, Gower Street, WC1E 6BT London. PERSONA DE CONTACTO University College London - Mrs Farhat Gilani. TELÉFONO 02076796594. FAX 02031082312. FINANCIADOR ARUK , UCL. PAIS Reino Unido.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Reumatología Pediátrica.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Reumatología Pediátrica.

CENTRO 3: Hospital de Sant Joan de Déu

NOMBRE CENTRO Hospital de Sant Joan de Déu. LOCALIDAD CENTRO Esplugues de Llobregat. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Reumatología Pediátrica.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Mycophenolate mofetil

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN CellCept. NOMBRE CIENTÍFICO CellCept (Mycophenolate Mofetil). DETALLE 6 months (24 weeks). PRINCIPIOS ACTIVOS Mycophenolate mofetil. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: CYCLOPHOSPHAMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Cyclophosphamide. NOMBRE CIENTÍFICO Cyclophosphamide. DETALLE 6 months (24 weeks). PRINCIPIOS ACTIVOS CYCLOPHOSPHAMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Mycophenolate mofetil

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN CellCept (Mycophenolate Mofetil). NOMBRE CIENTÍFICO CellCept (Mycophenolate Mofetil). DETALLE 6 months (24 weeks). PRINCIPIOS ACTIVOS Mycophenolate mofetil. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: Mycophenolate mofetil

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN CellCept. NOMBRE CIENTÍFICO CellCept (Mycophenolate Mofetil). DETALLE 6 months (24 weeks). PRINCIPIOS ACTIVOS Mycophenolate mofetil. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para suspensión oral. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.