ENVISION: Estudio de fase III, randomizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, con una extensión en abierto para evaluar la eficacia y la seguridad de givosirán en pacientes con porfirias hepáticas agudas.

Fecha: 2017-12. Area: Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-002432-17.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio del medicamento en investigación, Givosirán, para el tratamiento de porfirias hepáticas agudas.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ENVISION: Estudio de fase III, randomizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, con una extensión en abierto para evaluar la eficacia y la seguridad de givosirán en pacientes con porfirias hepáticas agudas.

INDICACIÓN PÚBLICA Las porfirias hepáticas agudas (PHA) representan un grupo de porfirias caracterizadas por la aparición de ataques neuroviscerales con o sin manifestaciones cutáneas.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Porfirias hepáticas agudas (PHA).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Edad ¿ 12 años.
2.Diagnóstico documento de porfiria aguda intermitente (PAI), coproporfiria hereditaria (CPH), porfiria variegata (PV) o porfiria por deficiencia de ácido aminolevulínico deshidratasa (PDA) basado en el cuadro clínico (por ej., crisis agudas de dolor abdominal, torácico, de extremidades y/o miembros), como mínimo, un valor documentado de ALA o PBG urinario o plasmático ¿4× al límite superior de la normalidad (LSN) durante el año anterior al Screening Y uno de los criterios siguientes:
¿Indicios genéticos documentados de mutación de un gen relacionado con la porfiria, definido como CUALQUIERA de los siguientes:
¿ PAI: mutación del gen de la hidroximetilbilano sintasa (HMBS; también denominado gen de la porfobilinógeno desaminasa [PBGD])
¿ CPH: mutación del gen de la coproporfirinógeno oxidasa (CPOX)
¿ PV: mutación del gen de la protoporfirinógeno oxidasa (PPOX)
¿ PDA: mutación de los genes homocigóticos o heterocigóticos compuestos del ácido aminolevulínico deshidratasa (ALAD) .
¿O si los resultados de un análisis genético de un paciente no identifican una mutación de un gen relacionado con la porfiria (<5 de los casos), el paciente puede ser idóneo para el estudio si presenta ambos criterios de cuadro clínico y diagnóstico bioquímico coherente con PHA (Tabla 10).
3.Presenta enfermedad activa, con, como mínimo, dos crisis de porfiria que precisen hospitalización, una consulta en el ambulatorio de urgencias o la administración IV de hemina en el domicilio en los seis meses anteriores al Screening.
4.Paciente dispuesto a interrumpir y/o no iniciar el uso de hemina profiláctica en el momento del Screening y mientras dure el estudio
5.Tiene un acceso venoso suficiente para la obtención de las muestras de sangre a criterio del investigador
6.Está dispuesto a cumplir los requisitos de anticoncepción durante el periodo del estudio, conforme se describe en el Apartado 6.4.
7.Está dispuesto y es capaz de cumplir los requisitos del estudio y de otorgar un consentimiento informado por escrito y asentimiento en el caso de pacientes menores de edad para consentir, conforme a los requisitos nacionales y locales.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Alguno de los valores analíticos siguientes en el Screening:
a.Alanina-aminotransferasa (ALAT) >2×LSN
b.Bilirrubina total >1,5× LSN. Los pacientes con bilirrubina total elevada que es secundaria a un síndrome de Gilbert documentado son aptos si la bilirrubina total es <2×LSN
c.Índice internacional normalizado (INI) > 1,5 (se permitirán pacientes a tratamiento con anticoagulantes [por ej., warfarina] con in IIN< 3,5)
2.Tasa de filtración glomerular estimada (FGe) < 30 ml/min/1,73 m2 usando la fórmula de modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD)
3.Pacientes en una lista espera activa de trasplante de hígado o que se espera que se sometan a trasplante de hígado durante el periodo de tratamiento doble ciego del estudio.
4.Antecedentes de alergias medicamentosas múltiples o antecedentes de reacción alérgica a un oligonucleótido o a N-acetilgalactosamina (GalNAc).
5.Antecedentes de intolerancia a la inyección subcutánea (s.c.).
6.Infección activa por el VIH conocida; o indicios de infección actual o crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB)
7.El paciente está participando actualmente en otro estudio clínico con dispositivos o fármacos en fase de investigación, o han transcurrido menos de 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) desde que terminó otro estudio con un dispositivo o fármaco en fase de investigación o está recibiendo otros medicamentos en fase de investigación.
8.Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o que tengan la intención de quedarse embarazadas durante el estudio.
9.Cualquier proceso patológico (por ej., problema médico o alcoholismo o drogadicción) que, en opinión del investigador, haría que el paciente no fuera apto para la administración del fármaco, o que podría interferir en el cumplimiento de los requisitos del estudio, la seguridad del paciente y/o la participación del paciente en el periodo de tratamiento de seis meses del estudio. Se incluyen trastornos psiquiátricos, renales, endocrinos, gastrointestinales, neurológicos, cardiovasculares activos o mal controlados (inestables) no relacionados con la porfiria identificados mediante alteraciones analíticas importantes o antecedentes médicos.
10.Antecedentes de pancreatitis recurrente o pancreatitis aguda con actividad de la enfermedad en los doce meses anteriores al Screening.
11.Tiene cirugía mayor programada para realizarse durante el estudio.
12.Antecedentes de infección grave en el mes anterior al Screening.
13.Neoplasia maligna en los 5 últimos años anteriores al Screening, excepto carcinoma basocelular o epidermoide de piel o carcinoma in situ de cuello uterino o carcinoma ductal de la mama tratado de manera satisfactoria;.

VARIABLES PRINCIPALES ¿Índice anualizado de crisis de porfiria que precisen hospitalización, una consulta en el ambulatorio de urgencias o la administración IV de hemina en el domicilio a pacientes con PAI durante el periodo de tratamiento de seis meses.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ALA en orina en pacientes con PAI a los 3 meses
¿ALA en orina en pacientes con PAI a los 6 meses
¿PBG en orina en pacientes con PAI a los 6 meses
¿El índice anualizado de dosis de hemina administradas durante el periodo de tratamiento de seis meses
¿El índice anualizado de crisis de porfiria que precisen hospitalización, una consulta en el ambulatorio de urgencias o la administración IV de hemina en el domicilio) domicilio a pacientes con PAI durante el periodo de tratamiento de seis meses
¿La puntuación del peor dolor diario determinado mediante la escala numérica (EN) del cuestionario breve para la evaluación del dolor (BPI-SF) en pacientes con PAI durante el periodo de tratamiento de seis meses.
¿La puntuación de las peores náuseas diarias determinadas mediante la EN en pacientes con PAI durante el periodo de tratamiento de seis meses.
¿La puntuación del peor cansancio diario determinado mediante la escala numérica (EN) del cuestionario breve para la evaluación del cansancio (BFI-SF) en pacientes con PAI durante el periodo de tratamiento de seis meses.
¿La variación respecto al valor basal del PCS del SF-12 en pacientes con PAI a los seis meses.

Seguridad
¿La incidencia, la intensidad, la gravedad y la relación de los acontecimientos adversos durante el periodo de tratamiento de seis meses y el periodo de extensión en abierto.

OBJETIVO PRINCIPAL ¿ Evaluar el efecto de givosirán subcutáneo (SC), en comparación con el placebo, sobre el índice de crisis de porfiria que precisen hospitalización, una consulta en el ambulatorio de urgencias o la administración IV de hemina en el domicilio en pacientes con porfiria aguda intermitente (PAI).

OBJETIVO SECUNDARIO ¿Evaluar el efecto de givosirán en comparación con placebo sobre:
-Niveles en orina de ácido aminolevulínico (ALA) en pacientes con PAI
-Niveles en orina de porfobilinógeno (PBG) en pacientes con PAI
- el uso de hemina en pacientes con PAI
- sobre el índice de crisis de porfiria que precisen hospitalización, una consulta en el ambulatorio de urgencias o la administración IV de hemina en el domicilio) en pacientes con cualquier tipo de porfiria hepática aguda (PHA)
- en pacientes con PAI sobre los síntomas de dolor, náuseas y cansancio
- en pacientes con PAI sobre el Componente Sumario Físico (PCS) del Cuestionario breve de salud de 12 puntos (SF-12)
¿Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de givosirán en pacientes con cualquier tipo de PHA.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Durante el periodo de tratamiento de 6 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Todos los criterios de valoración secundarios se medirán durante el periodo de tratamiento dobre-ciego de 6 meses.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 Si. TOTAL 74.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 12/12/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 11/12/2017. FECHA DICTAMEN 28/11/2017. FECHA INICIO PREVISTA 01/12/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 05/02/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Alnylam Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 300 Third Street MA 02142 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO Medpace - Regulatory Submissions. TELÉFONO 00 49 8989557180. FAX 00 49 898955718100. FINANCIADOR Alnylam Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 15. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hepatology Unit.

CENTRO 2: Hospital Clínic de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Dermatology.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA. LOCALIDAD CENTRO Murcia. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 14. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Givosiran. CÓDIGO ALN-AS1. DETALLE The estimated duration of treatment in this study is approximately 38 months. PRINCIPIOS ACTIVOS ALN-60519. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.