Estudio del inhibidor oral de cMET, INC280, en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado EGFR wild-type (wt).

Fecha: 2015-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-003850-15.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio del inhibidor oral de cMET, INC280, en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado EGFR wild-type (wt).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase II, multicéntrico, de CUATRO cohortes con el inhibidor oral de cMET, INC280, en pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado y EGFR wild type (wt), que han recibido una o dos líneas previas de terapia sistémica para enfermedad avanzada/metastásico.

INDICACIÓN PÚBLICA cáncer de pulmón.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas.

CRITERIOS INCLUSIÓN Edad ? 18 años
Estadio IIIB o IV de NSCLC (cualquier histología) en el momento de la entrada en el estudio
Diagnóstico de NSCLC confirmado histológicamente o citológicamente que es:
. EGFR wt. Esto debe haber sido evaluado como parte del cuidado habitual del paciente mediante una prueba validada para mutaciones EGFR, como por la Guía de Análisis Molecular para la Selección de Pacientes con Cáncer de Pulmón para Inhibidores Tirosina Quinasa de EGFR y ALK del Colegio de Patólogos Americano, Asociación Internacional para el Estudio de Cáncer de Pulmón, y Asociación para Patología Molecular. El estado EGFR wild-type (mutaciones para deleciones del exón 19 y sustitución del exón 21 L858R) debe ser documentado en los documentos fuente del paciente antes que el paciente pueda dar el consentimiento para pre-selección para amplificación de cMET Y MUTACIÓN DE C-MET. histología de células escamosas puras pueden entrar en la pre-selección sin el análisis o resultado de la mutación EGFR; no obstante se excluirán los pacientes con histología de células escamosas puras y que se sepa que tienen mutaciones de EGFR en los exones 19 o 21,
. Y translocación ALK-negativo. Esto debería haber sido evaluado como parte del cuidado habitual del paciente mediante un test validado. El estado negativo de la translocación de ALK debe estar documentado en los documentos fuente del paciente antes que el paciente pueda dar el consentimiento para la pre-selección para la amplificación de cMET; si no se dispone del análisis de ALK local, el estado del paciente será determinado a nivel central junto con el estado de cMET. Los pacientes con NSCLC de histología de células escamosas puras pueden entrar en la pre-selección sin el análisis o resultado de ALK, no obstante, los pacientes con histología de células escamosas puras con translocación de ALK conocido serán excluidos.
. Y (determinado mediante evaluación central en un laboratorio designado por Novartis) una de las siguientes:
* Cohorte 1: GCN cMET ? 6, o
* Cohorte 2: GCN cMET ? 4 y < 6, o
* Cohorte 3: GCN cMET < 4
CohortE4: PaCIENTES CON MUTACIÓN DE C-MET INDEPENDIENTEMENTE DEL GCN
El análisis cMET (y ALK, si procede) se puede realizar mientras el paciente está todavía recibiendo terapia anti-cáncer. No obstante, el paciente solo puede ser seleccionado para el estudio principal una vez que el paciente ha interrumpido el último tratamiento sistémico previo debido a progresión de la enfermedad o intolerancia
Los pacientes deben haber recibido una o dos líneas de terapia sistémica previa para enfermedad avanzada/metastásica (NSCLC estadio IIIB o IV). La terapia de mantenimiento administrada después de la 1ª línea de quimioterapia se considerará como parte de la 1ª línea si se administra a pacientes con respuesta documentada o enfermedad estable antes de empezar la terapia de mantenimiento. Las terapias sistémicas neo-adyuvantes y adyuvantes contarán como una línea de tratamiento previo si se dio recaída en el plazo de 12 meses desde el final de la terapia sistémica neo-adyuvante o adyuvante.
Al menos una lesión medible definida según RECIST 1.1. Una zona de lesión previamente irradiada solo puede ser contada como lesión diana si hay signos claros de progresión desde la irradiación.
Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticáncer previas a grado ? 1 (CTCAE v 4.03). Los pacientes con cualquier grado de alopecia pueden entrar en el estudio.
Los pacientes deben tener función orgánica adecuada incluyendo los siguientes valores de laboratorio en la visita de selección:
- Recuento de neutrófilos absoluto (ANC) ? 1,5 x 109/L sin apoyo de factores de crecimiento
- Plaquetas ? 75 x 109/L
- Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dL
- Aclaramiento de creatinina calculada (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault) > 45 mL/min
- Total bilirubin ? 1.5 x ULN, excepto para pacientes con síndrome de Gilbert, que solo pueden ser incluidos si bilirrubina total ? 3,0 x LSN o bilirrubina directa ? 1,5 x LSN
- Aspartato transaminasa (AST) ? 3 x LSN, excepto para pacientes con metástasis hepáticas, que solo PODRAN SER incluIDOS si AST ? 5 x LSN
- Alanino transaminasa (ALT) ? 3 x LSN, excepto para pacientes con metástasis hepáticas, que solo PODRAN SER INCLUIDOS si ALT ? 5 x LSN
- Fosfatasa alcalina (FA) ? 5 x LSN
- Amilasa en suero asintomática ? grado 2. Los pacientes con amilasa en suero de grado 1 o grado 2 al principio del estudio debe confirmarse que no tengan signos y/o síntomas que sugieran pancreatitis o lesión pancreática (p.e., amilasa P elevada, hallazgos anormales de la imagen del páncreas, etc.)
- Lipasa en suero ? LSN
- Glucosa plasmática en ayunas ? 175 mg/dL (? 9,8 mmol/L)
- Los pacientes deben tener los siguientes valores de laboratorio dentro de los límites de normalidad del laboratorio o corregidos a dentro de los límites de normalidad con suplementos durante la selección
- Estado de actividad ECOG (PS) de 0 o 1.

CRITERIOS EXCLUSIÓN - Tratamiento previo con crizotinib, o cualquier otro inhibidor de cMET o HGF
- Pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de INC280 (crospovidona, manitol, celulosa microcristalina, povidona, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, y varias premezclas recubiertas)
- Pacientes con mutaciones EGFR caracterizadas que predicen sensibilidad a terapia con EGFR, incluyendo, pero no limitado a deleciones del exón 19 y mutaciones del exón 21.
- Pacientes con translocación ALK-positivo caracterizada
- Pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) sintomáticas que son neurológicamente inestables o han precisado el aumento de dosis de esteroides en las 2 semanas previas a la entrada en el estudio para controlar los síntomas de SNC.
- Presencia o antecedentes de meningitis carcinomatosa
- Presencia o historia de una enfermedad neoplásica distinta de NSCLC que ha sido diagnosticada y/o precisó terapia durante los últimos 3 años. Excepciones a esta exclusión incluyen lo siguiente: cáncer cutáneo de células basales y de células escamosas totalmente resecado, neoplasias indolentes que actualmente no precisan tratamiento, y carcinoma in situ de cualquier tipo totalmente resecado
- Enfermedades cardiacas no controladas clínicamente significativas como:
- Angina inestable en los 6 meses previos a la selección
- Infarto de miocardio en los 6 meses previos a la selección
- Antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
- Hipertensión no controlada definida por una Presión Arterial Sistólica (PAS) ? 160 mm Hg y/o Presión Arterial Diastólica (PAD) ? 100 mm Hg, con o sin medicación antihipertensiva. El inicio o ajuste de medicación(es) antihipertensiva(s) está permitido antes de la selección
- Arritmias ventriculares
- Arritmias supraventriculares y arritmias nodales no controladas con medicación
- Otra arritmia cardiaca no controlada con medicación
- QTcF ? 450 msec (male patients), ? 460 msec (female patients) on
the screening ECG (as mean of triplicate ECG)
9. Thoracic radiotherapy to lung fields ? 4 weeks
- Radioterapia torácica en campos pulmonares ? 4 semanas antes de iniciar INC280 o pacientes que no se han recuperado de las toxicidades relacionadas con radioterapia. Para todas las demás zonas anatómicas (incluyendo radioterapia en costillas y vértebras torácicas), radioterapia ? 2 semanas antes de iniciar INC280 o pacientes que no se han recuperado de las toxicidades relacionadas con radioterapia. La radioterapia paliativa para lesiones óseas ? 2 semanas antes de iniciar INC280 está permitida.
- Cirugía mayor (p.e., intra-torácica, intra-abdominal o intra-pélvica) en las 4 semanas previas (2 semanas para resección de metástasis de cerebro) a iniciar INC280 o que no se han recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento. Cirugía torácica asistida por vídeo (VATS) y mediastinoscopia no contarán como cirugía mayor y los pacientes se pueden incluir en el estudio ? 1 semana después del procedimiento
- Pacientes que reciben tratamiento con medicaciones que cumplen alguno de los criterios siguientes y que no pueden ser retirados al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento con INC280 y durante toda la duración del estudio:
- Inhibidores fuertes y moderados de CYP3A4
- Inductores fuertes de CYP3A4
- Inhibidores de la bomba de protones (PPI)
- Alteración de la función GI o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de INC280 (p.e. enfermedades ulcerosas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, o síndrome de malabsorción)
- Incapaz o que no quiere tragar los comprimidos según la pauta de dosificación
- Pacientes que reciben dosis inestables o crecientes de corticosteroides. Si los pacientes están con corticosteroides por deficiencias endocrinas o síntomas asociados al tumor que no estén relacionados con el SNC, la dosis debe haber sido estabilizada (o en disminución) durante al menos 5 días antes de la primera dosis de INC280
- Pacientes que reciben tratamiento con algún anticonvulsivante inductor enzimático que no puede ser retirado al menos 1 semana antes de la primera dosis de INC280, y durante toda la duración del estudio. Los pacientes con anticonvulsivantes no inductores enzimáticos son elegibles.
- Agentes anticáncer y en investigación previos en las 4 semanas o ? 5 x vida media del agente (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de INC280. Si tratamiento previo con un anticuerpo monoclonal, entonces el tratamiento debe ser retirado al menos 4 semanas antes de la primera dosis de INC280
- Otras condiciones médicas o psiquiátricas graves, agudas, o crónicas o anomalías de laboratorio que en opinión del investigador pueden aumentar el riesgo asociado c
- Cualquier otra condición que podría contraindicar la participación
EMBARAZAZAS O EN PERIODO DE LACTANCIA.

VARIABLES PRINCIPALES ORR, proporción de pacientes con una mejor respuesta global definida como respuesta completa o respuesta parcial (RC+RP) mediante evaluación por el BIRC según RECIST 1.1.

VARIABLES SECUNDARIAS ORR (RC+RP) y DOR según RECIST 1.1 mediante evaluación por el investigador
Todas calculadas según RECIST 1.1, por el BIRC y el investigador:
- TTR, calculado como el tiempo desde la primera dosis de INC280 hasta la primera respuesta documentada (RC+RP) para pacientes con RP o RC
- DCR, calculado como la proporción de pacientes con mejor respuesta global de RC, RP, o EE
- PFS, definido como el tiempo desde la primera dosis de INC280 hasta la progresión o muerte por cualquier causa
SG, definida como el tiempo desde la primera dosis de INC280 hasta la muerte por cualquier causa
Incidencia de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves, cambio en las constantes vitales, resultados de laboratorio (hematología, bioquímica, y análisis de orina) y ECG
Perfiles de concentración plasmática-tiempo y parámetros de farmacocinética estimados mediante análisis no compartimentales o elaboración de modelos para la población PK.

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar la actividad antitumoral de INC280, determinado por la tasa de respuesta global (ORR) mediante evaluación por el Comité de Revisión Independiente Ciego (BIRC), por cohorte.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la duración de la respuesta (DOR) evaluado por BIRC, por cohorte
Evaluar ORR y DOR mediante evaluación por el investigador, por cohorte
Evaluar el tiempo hasta respuesta (TTR), tasa de control de la enfermedad (DCR) y supervivencia libre de progresión (PFS) mediante evaluación por el investigador y por el BIRC, por cohorte
Evaluar la supervivencia global (SG), por cohorte
Evaluar el perfil de seguridad de INC280 como monoterapia en pacientes con NSCLC que han recibido una o dos líneas previas de terapia sistémica en el ámbito avanzado/metastásico
Caracterizar la farmacocinética de INC280 Y DEL METABOLITO CMM288.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN como se define por protocolo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN como se define por protocolo.

JUSTIFICACION Actualmente, no existe una terapia aprobada para tumores con desregulaciones de cMET (amplificaciones/sobreexpresión). INC280 es un inhibidor de cMET altamente potente y selectivo, con biodisponibilidad por vía oral, en ensayos bioquímicos y con células y capaz de bloquear la activación de cMET. Los datos pre-clínicos y clínicos iniciales demostraron actividad antitumoral como agente único con un perfil de seguridad controlable en NSCLC con amplificación y/o sobreexpresión de cMET.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 276.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 02/07/2015. FECHA INICIO PREVISTA 24/04/2015. FECHA INICIO REAL 10/07/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/08/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Novartis Farmacéutica, S.A. - Departamento Médico Oncología (GMO). TELÉFONO 34 900353036. FAX 34 93 2479903. FINANCIADOR Novartis Pharma Services AG. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 3: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO CORUÑA (A). PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 5: HOSPITAL VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 7: HOSPITAL GENERAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO OVIEDO. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 02/08/2017.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 9: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. LOCALIDAD CENTRO ZARAGOZA. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGON. SITUACION Activo.

CENTRO 10: COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 02/08/2017.

CENTRO 11: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO INSULAR-MATERNO INFANTIL

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO INSULAR-MATERNO INFANTIL. LOCALIDAD CENTRO Palmas de Gran Canaria, Las. PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA 5. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 02/08/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: CAPMATINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO inc280. DETALLE hASTA QUE EL PACIENTE EXPERIMENTA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD, TOXICIDAD INACEPTABLE QUE SE OPONE A UN TRATAMIENTO ADICIONAL, LA SUSPENSIÓN A DISCRECIÓN DEL INVESTIGADOR O PACIENTE, PÉRDIDAS DURANTE EL SEGUIMIENTO O MUERTE. PRINCIPIOS ACTIVOS CAPMATINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: capmatinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO INC280. DETALLE Hasta que el paciente experimenta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable que se opone a un tratamiento adicional, la suspensión a discreción del investigador o del paciente, pérdidas durante el seguimiento o muerte. PRINCIPIOS ACTIVOS capmatinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.