Estudio del inhibidor de BRAF (dabrafenib) en combinación con el inhibidor de MEK (trametinib) comparado con dos placebos (fármacos inactivos) en el tratamiento del melanoma con la mutación BRAF V600E/K, después de cirugía.

Fecha: 2013-04. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-001266-15.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio del inhibidor de BRAF (dabrafenib) en combinación con el inhibidor de MEK (trametinib) comparado con dos placebos (fármacos inactivos) en el tratamiento del melanoma con la mutación BRAF V600E/K, después de cirugía.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO COMBI-AD: Estudio de fase III, aleatorizado y doble ciego de dabrafenib (GSK2118436) en COMBInación con trametinib (GSK1120212) frente a dos placebos en el tratamiento ADyuvante del melanoma de alto riesgo con la mutación BRAF V600 tras resección quirúrgica.

INDICACIÓN PÚBLICA Un cierto tipo de cáncer de piel (después de la eliminación por cirugía).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Melanoma de alto riesgo con la mutación BRAF V600 tras resección quirúrgica.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Edad >= 18 años.
2. Firma del consentimiento informado por escrito.
3. Melanoma cutáneo totalmente resecado, confirmado histológicamente, de alto riesgo [estadio IIIa (metástasis ganglionar >1 mm), IIIb o IIIc; véanse en el Protocol el ?Apéndice 1: Estadificación del melanoma cutáneo? las directrices para la estadificación] que tenga la mutación V600E/K determinada mediante el análisis THxID para BRAF de bioMérieux (bMX) solo para uso experimental (IUO) (IDE: G120011). Un laboratorio central de referencia realizará el análisis. Los pacientes que presenten recidiva inicial resecable en ganglio linfático después de un diagnóstico de melanoma en estadio I o II podrán participar en el estudio.
4. Operación quirúrgica para la extirpación total de la enfermedad realizada no más de 12 semanas antes de la aleatorización.

5. Recuperación de la cirugía definitiva (por ejemplo, sin infecciones de la herida no controladas ni drenajes permanentes). Los requisitos quirúrgicos mínimos se describen en el Apéndice 2: Directrices quirúrgicas.
6. Capacidad para tragar y retener la medicación administrada por vía oral y ausencia de anomalías digestivas clínicamente importantes que puedan alterar la absorción, como síndrome de malabsorción o resección amplia del estómago o el intestino.
7. Estado funcional de 0-1 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [Oken, 1982] (véase el Apéndice 3: Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)).
8. Función orgánica adecuada.
9. Las mujeres con capacidad de procrear deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio y comprometerse a utilizar una anticoncepción eficaz, como se define en la sección 0, desde 14 días antes de la aleatorización, durante todo el período de tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
10. Sujetos franceses: en Francia solo se podrá incluir en este estudio a los sujetos afiliados o beneficiarios de alguna categoría de la seguridad social.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Melanoma mucoso u ocular o presencia de metástasis en tránsito irresecables.
2. Indicios de enfermedad metastásica a distancia en la evaluación de selección.
3. Tratamiento antineoplásico sistémico previo (quimioterapia, inmunoterapia, tratamiento biológico, vacunas o tratamiento experimental) o radioterapia para el melanoma. Se permite la cirugía previa del melanoma.
4. Uso de un fármaco en investigación en los 28 días o 5 semividas, lo que suponga más tiempo, antes de la aleatorización.
5. Uso actual o previsto de un medicamento prohibido (véase en la sección 0 del protocolo una lista de los medicamentos prohibidos).
6. Reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía conocida o reacción idiosincrásica a medicamentos relacionados químicamente con los tratamientos del estudio, sus excipientes y/o el dimetilsulfóxido (DMSO).
7. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
8. Antecedentes de carencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).
9. Antecedentes de otra neoplasia maligna, incluido el melanoma o una neoplasia maligna concurrente, excepto en los casos siguientes:
Excepciones: podrán participar los sujetos que hayan permanecido sin enfermedad durante 5 años o los sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanomatoso totalmente resecado o de carcinoma in situ tratado con éxito, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ, hiperplasia melanocítica atípica o melanoma in situ, melanomas primarios múltiples u otras neoplasias malignas cuando el paciente haya permanecido sin enfermedad durante > 5 años.
10. Antecedentes o indicios de riesgo cardiovascular, como cualquiera de los siguientes:
a. Intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca con la fórmula de Bazett (QTcB; Apéndice 5: Intervalo QT en el electrocardiograma corregido con la fórmula de Bazett (QTcB)) >=480 ms;
b. Antecedentes o signos actuales de arritmias no controladas clínicamente significativas;
c. Antecedentes de síndromes coronarios agudos (como infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria o implantación de una endoprótesis en los 6 meses previos a la aleatorización;
d. Antecedentes o indicios actuales de insuficiencia cardiaca congestiva de clase >= II según las directrices de la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice 6: Directrices de la New York Heart Association (NYHA));
e. Pacientes con desfibrilador intracardíaco o marcapasos permanente;
f. Morfología anormal de las válvulas cardíacas (grado >=2) documentada mediante ecocardiografía (podrán participar en el estudio los pacientes con anomalías de grado 1 [es decir, insuficiencia/estenosis leve]). Los pacientes con engrosamiento valvular moderado no deben participar en el estudio;
g. Hipertensión arterial resistente al tratamiento, que se define como una presión arterial sistólica > 140 mm Hg o diastólica > 90 mm Hg que no puede controlarse con tratamiento antihipertensivo.
11. Antecedentes o signos/riesgo actuales de oclusión de las venas retinianas (OVR) o de retinopatía serosa central (RSC), tales como:
a. Presencia de factores predisponentes a la OVR o la RSC (p. ej., glaucoma o hipertensión ocular no controlados, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada o antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad);
b. Afección retiniana visible, según lo evaluado mediante exploración oftalmológica, que se considere un factor de riesgo de OVR o RSC:
i. Signos de nueva excavación de la papila óptica;
ii. Signos de nuevos defectos del campo visual en la perimetría automática;
iii. Presión intraocular >21 mm Hg medida mediante tonografía.
12. Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.
13. Cualquier enfermedad médica preexistente grave o inestable (aparte de las excepciones de neoplasias malignas especificadas anteriormente), trastornos psiquiátricos u otros procesos que, en opinión del investigador, puedan afectar a la seguridad del paciente, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
14. Mujeres embarazadas o lactantes.

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia sin recidiva (SSR), definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la recidiva de la enfermedad o la muerte por cualquier causa.

VARIABLES SECUNDARIAS Supervivencia global (SG)
Supervivencia sin metástasis a distancia (SSMD)
Ausencia de recidiva (AR)
Seguridad incluyendo incidencia de carcinoma de células escamosas (CCE) y otras lesiones cutáneas proliferativas.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia del tratamiento combinado con dabrafenib y trametinib en comparación con dos placebos en cuanto a la supervivencia sin recidiva (SSR) en pacientes con melanoma cutáneo en estadio III totalmente resecado, confirmado histológicamente, de alto riesgo, con la mutación de BRAF V600E/K.

OBJETIVO SECUNDARIO Comparar la supervivencia global (SG) con dabrafenib y trametinib como tratamiento combinado frente a dos placebos.
Comparar la supervivencia sin metástasis a distancia (SSMD) con dabrafenib y trametinib como tratamiento combinado frente a dos placebos.
Comparar la ausencia de recidiva (AR) con dabrafenib y trametinib como tratamiento combinado frente a dos placebos.
Evaluar la seguridad de la combinación de dabrafenib y trametinib en la población global del estudio, incluida la incidencia de carcinoma de células escamosas (CCE), nuevos cánceres en otras localizaciones y otras lesiones cutáneas proliferativas.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN cada 3 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN SG: cada 3 meses, luego cada 6 meses después de los 2 años. SSMD: cada 3 meses.
AR: cada 3 meses.
Seguridad: cada mes durante los primeros12 meses, luego cada 3 meses hasta el mes 24 y después cada 6 meses hasta recidiva.

JUSTIFICACION El melanoma cutáneo es la forma más agresiva de cáncer de piel. La cirugía es el tto. para el melanoma localizado. Sin embargo, los pacientes con afectación ganglionar >=1 mm tienen mayor riesgo de recidiva tras la cirugía. Aprox. la mitad de estos pacientes fallecen por la enfermedad metastásica. Por tanto, se necesita un tto. adyuvante eficaz para los pacientes de alto riesgo para prevenir la recidiva de la enfermedad tras la cirugía del tumor primario. Se han evaluado muchos fármacos como posibles terapias para el tto. adyuvante del melanoma, pero casi siempre han demostrado un efecto beneficioso escaso o nulo. Aunque el interferón en dosis altas es actualmente el único fármaco aprobado para el tto. adyuvante del melanoma, su uso como tto. de referencia no goza de demasiada aceptación. Por eso existe la necesidad de ttos. más eficaces con un perfil de seguridad aceptable en el contexto adyuvante. En este estudio se evaluará la combinación de dabrafenib y trametinib.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 852.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 26/04/2013. FECHA INICIO PREVISTA 22/04/2013. FECHA INICIO REAL 20/05/2013. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 26/06/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Departamento Medico Oncologia (GMO). TELÉFONO 34 900353036. FAX 34 932479903. FINANCIADOR NA. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO INSULAR DE GRAN CANARIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO INSULAR DE GRAN CANARIA. LOCALIDAD CENTRO PALMAS DE GRAN CANARIA (LAS). PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 7: HOSPITAL SON LLATZER (*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SON LLATZER (*). LOCALIDAD CENTRO PALMA DE MALLORCA. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 8: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 9: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 10: HOSPITAL GENERAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 11: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO SANTA LUCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO SANTA LUCIA. LOCALIDAD CENTRO CARTAGENA. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA. LOCALIDAD CENTRO DONOSTIA-SAN SEBASTIÁN. PROVINCIA GUIPÚZCOA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 13: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO SANTANDER. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 14: HOSPITAL DE EL TOMILLAR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE EL TOMILLAR. LOCALIDAD CENTRO DOS HERMANAS. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 15: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: dabrafenib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Dabrafenib. CÓDIGO GSK2118436. DETALLE 12 meses. PRINCIPIOS ACTIVOS dabrafenib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: dabrafenib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Dabrafenib. CÓDIGO GSK2118436. DETALLE 12 months. PRINCIPIOS ACTIVOS dabrafenib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: trametinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Trametinib. CÓDIGO GSK1120212. DETALLE 12 months. PRINCIPIOS ACTIVOS trametinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.