Estudio de un medicamenteo para el tratamiento de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC).

Fecha: 2013-04. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-001646-18.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de un medicamenteo para el tratamiento de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC).

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo sobre ambrisentan en sujetos con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) no operable.

INDICACIÓN PÚBLICA Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica no operable.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Sujetos con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) no operable.

CRITERIOS INCLUSIÓN Datos demográficos:
1. El sujeto debe tener entre 18 y 75 años de edad, ambos inclusive, durante la visita de selección.
Diagnóstico y clasificación de la HPTEC:
2. Los sujetos deben presentar un diagnóstico confirmado de HPTEC en un centro especializado* con angiograma TAC y gammagrafía V/P positiva así como angiograma pulmonar si estuviera disponible en los 3 meses previos a la selección.
*Un centro especializado se compone de un equipo multidisciplinario experto que debe incluir al menos a un médico especialista en neumología o cardiología, así como a un cirujano especialista en EAP.
3. Los sujetos deben cumplir con todos los criterios hemodinámicos expuestos a continuación mediante CCD en las 4 semanas previas a la selección:
i. PAPm > 25 mmHg
ii. RVP > 400 dinas·seg/cm5
iii. PCPE o PTDVI < 15 mmHg
4. Un equipo multidisciplinario experto, que debe incluir al menos a un médico especialista en neumología o cardiología, así como a un cirujano especialista en EAP, debe realizar una valoración previa para determinar los sujetos no operables debido a la imposibilidad de acceder a la obstrucción por vía quirúrgica (es decir, enfermedad distal). En los países que tengan centros expertos en HPTEC (con al menos un cirujano con amplia experiencia en la realización de EAP) el equipo de expertos lo formará el centro experto desigando localmente. Un comité de adjudicación central será el responsable de evaluar la operabilidad de los sujetos durante el periodo de selección en los países que carezcan de centros quirúrgicos expertos en HPTEC. Véase la sección 6.1.1.
5. Los sujetos deben recorrer una distancia >=150 m y <=475 m en la visita de selección. Véase la sección 6.2.1. del Protocolo.
6. Los sujetos deben presentar un diagnóstico actual que los sitúe en la clase funcional II o III de la OMS.
7. Los sujetos, con o sin oxígeno suplementario, deben presentar una saturación del oxígeno arterial en reposo (SaO2) >=92% estimado a través de pulsioximetría en la visita de selección.
8. Los sujetos deben haber recibido anticoagulantes durante un mínimo de 3 meses antes de la selección.
General:
9. Las pacientes en edad fértil deben acordar utilizar 2 métodos anticonceptivos fiables desde la visita de selección hasta la finalización del estudio y durante al menos
30 días después de la última dosis del producto en investigación (los métodos anticonceptivos fiables se especifican en el Apéndice 1).
10. Los sujetos deben acordar no participar en un estudio clínico sobre otro dispositivo o fármaco en investigación a lo largo de este estudio.
11. El sujeto debe ser capaz de comprender la información del Formulario de consentimiento informado (FCI) aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) o Comite de Revisión Institucional (CRI) y debe firmar el formulario antes de iniciar los procedimientos del estudio.
En el MI y la ficha técnica del producto se proporciona la información específica respecto a las advertencias, precauciones, contraindicaciones, acontecimientos adversos y otra información pertinente sobre el producto en investigación que puedan tener influencia sobre la elegibilidad de los sujetos.
No se permiten desviaciones a los criterios de inclusión ya que potencialmente pueden poner en peligro la integridad científica del estudio, la aceptación por las agencias reguladoras o la seguridad del paciente. Por tanto, es fundamental adherirse a los criterios tal y como se especifican en el protocolo.
Sujetos franceses: en Francia, únicamente los sujetos afiliados o beneficiarios de una categoría de la Seguridad Social se considerarán elegibles para la inclusión en este estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Tratamientos para la HPTEC:
1. El sujeto ha recibido tto. para la HAP con anterioridad (iPDE5, ARE, uso de prostanoide crónico*) durante las 12 semanas previas a la visita de selección. *El uso de prostanoide crónico se considera >7 días de tto..
2. El sujeto ha suspendido la administración de otro ARE anteriormente en un estudio clínico o producto comercial por razones de seguridad o tolerabilidad distintas de anomalías de la función hepática.
3. El sujeto presenta hipersensibilidad conocida a los productos en investigación, metabolitos o excipientes de la formulación.
Otros tratamientos:
4. El sujeto se ha sometido anteriormente a endarterectomía pulmonar.
5. El sujeto recibe inotropos por vía intravenosa durante las 2 semanas previas a la visita de selección (ej. dopamina, dobutamina).
6. El sujeto recibe bloqueantes de los canales del calcio o inhibidores de la HMG-CoA reductasa (es decir, estatinas) en una dosis inestable 4 sem. antes de la visita de selección (para ser elegible, el sujeto no debe haber cambiado su dosis <4 sem. antes de la visita de selección).
Programas de ejercicio:
7. El sujeto no se ha inscrito en un programa de ejercicio de entrenamiento para la rehabilitación cardiopulmonar durante las 12 sem. previas a la visita de selección y debe aceptar no participar en un programa de ejercicio de rehabilitación pulmonar durante el periodo de selección y las primeras 16 sem. del estudio. El sujeto que participa en un programa de ejercicio de rehabilitación pulmonar 12 sem. antes de la selección puede acceder al estudio si acepta mantener su nivel de rehabilitación actual durante las primeras 16 sem. del estudio.
Valores analíticos en la selección:
8. ALT y/o AST >=3 x LSN
9. Bilirrubina >=1,5 x LSN (>35% bilirrubina directa)
10. El sujeto presenta insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) en la visita de selección.
NOTA: si la bilirrubina sérica aumenta en la selección, será necesario fraccionarla para excluir una posible lesión hepática y determinar si se puede incluir al paciente en el ensayo.
Hepático:
11. El sujeto presenta insuficiencia hepática moderada-grave (categoría B-C según la clasificación Child-Pugh con o sin cirrosis) en la visita de selección.
Hematología y trastornos hemorrágicos:
12. El sujeto padece anemia clínicamente significativa: Hb <10 g/dl.
13. Sujetos con trastornos hemorrágicos o úlceras pépticas activas significativas según la opinión del investigador.
Cardiovascular:
14. El sujeto presenta hipertensión no controlada (>180/110 mmHg) en la selección.
15. El sujeto padece hipotensión grave (<90/50 mmHg) en la selección.
16. El sujeto ha experimentado un infarto agudo de miocardio en los 90 días previos a la selección.
17. El sujeto tiene, según la opinión del investigador, enfermedad de la válvula mitral o aórtica clínicamente significativa; constricción pericárdica; miocardiopatía congestiva o restrictiva; arritmias cardiacas que conllevan un riesgo para la vida; disfunción ventricular izquierda significativa (fracción de eyección <50% de lo normal); obstrucción del tracto de salida arterial del ventrículo izquierdo; arteriopatía coronaria sintomática; hipotensión autonómica; disminución de fluidos.
Condiciones médicas generales:
18. El sujeto presenta enfermedad pulmonar significativa (VEF1 <70% del previsto): EPOC, enfisema, evidencia de enfermedad pulmonar fibrótica en las pruebas de imagen.
19. El sujeto presenta retención significativa de fluidos según la opinión del investigador.
20. El sujeto padece obesidad (IMC >=35), enfermedad cardiovascular, osteomuscular o cualquier otra afección significativa que, según la opinión del investigador, puede dificultar la capacidad de realizar ejercicio o el rendimiento en el TM6M (ej. antecedentes previos de cirugía de cadera/rodilla, úlceras en las extremidades inferiores asociadas a enfermedades autoinmunes).
21. El sujeto presenta enfermedad cardiovascular, hepática, renal, hematológica, digestiva, inmunológica, endocrina, metabólica o del sistema nervioso distinta de la afección del estudio que, según la opinión del investigador, puede afectar de manera adversa la seguridad del sujeto y/o la eficacia del producto en investigación o reducir significativamente los años de vida del sujeto.
22. El sujeto padece una neoplasia maligna previa y se espera que su cáncer requiera un tratamiento activo adicional en los próximos 2 años y que la neoplasia maligna previa le impida la completa participación en el estudio.
Criterios generales:
23. La paciente está embarazada o en periodo de lactancia.
24. El sujeto ha demostrado una falta de cumplimiento con ttos. previos.
25. El sujeto presenta antecedentes recientes (en el último año) de abuso de alcohol o drogas ilícitas.
26. El sujeto ha participado en un estudio clínico sobre otro dispositivo o fármaco en investigación durante las 4 sem. previas a la visita de selección.

VARIABLES PRINCIPALES Cambio desde el valor basal del resultado del TM6M medido en la semana 16.

VARIABLES SECUNDARIAS Los criterios secundarios de valoración comprenden los cambios ocurridos desde el valor basal a la semana 16 en:
- Resistencia vascular pulmonar (RVP)
- Clase funcional (CF) de la OMS
- Escala CR10 de Borg (ECR10B) inmediatamente después del ejercicio
- Empeoramiento clínico de la HPTEC, que se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera incidencia de muerte, trasplante de pulmón, hospitalización a causa de HPTEC, septostomía atrial, adición de prostanoides parenterales o abandono del estudio por dos o más criterios de abandono temprano*
*Criterios de abandono temprano a considerar:
1. Una disminución en relación al valor basal de al menos un 20% en la distancia recorrida durante el test de la marcha de 6 minutos;
2. un aumento de una o más clases funcionales de la OMS;
3. empeoramiento de la disfunción ventricular derecha (p. ej., según lo indicado por el aumento de la presión venosa yugular, hepatomegalia nueva/con empeoramiento, ascitis o edema periférico; empeoramiento de los parámetros ecocardiográficos tales como el desplazamiento sistólico del plano del anillo tricuspídeo (TAPSE, por sus siglas en inglés) e IDT del anillo tricuspídeo); insuficiencia renal, hepática o cardiaca rapidamente progresiva;
4. Hipotensión sistólica refractaria (tensión arterial sistólica inferior a 85 mmHg).
-. Otros parámetros hemodinámicos: presión auricular derecha (mmHg), presión arterial pulmonar (mmHg) e índice cardiaco (l/min/m2)
- Propéptido natriurético tipo B N-Terminal (pro-BNT-NT).
- Cambio desde el valor basal hasta la semana 16 en calidad de vida según estimación a través del Cuestionario de Salud SF-36 (SF-36)
- incidencia de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves
- cambio desde el valor basal en las concentraciones de hemoglobina o hematocrito
- anomalías en los parámetros hepáticos
- constantes vitales (es decir, presión arterial en decúbito supino y frecuencia cardiaca)
- análisis de laboratorio: análisis bioquímicos, hematología, función testicular (sólo hombres).

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este estudio consiste en evaluar la eficacia de ambrisentan 5 mg después de un periodo de tratamiento de 16 semanas en sujetos con HPTEC no operable.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios se centran en comprobar la seguridad y tolerabilidad de ambrisentan 5 mg en este grupo de pacientes.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 16.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Valor basal y en la semana 16.

JUSTIFICACION La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) es una afección que conlleva un riesgo para la vida del paciente caracterizada por la disposición de trombos intraluminales, estenosis fibrosa de la arteria pulmonar y el posterior remodelado vascular en pequeños vasos sanguíneos no obstruidos, lo que supone un aumento de la resistencia vascular pulmonar, hipertensión pulmonar (HP) progresiva e insuficiencia cardíaca derecha. La HPTEC se asocia a una morbimortalidad considerable y constituye el grupo 4 del sistema de clasificación de la HP de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Se desconoce la incidencia de HPTEC real. Los estudios sugieren que alrededor del 3,8% de los pacientes desarrollan esta afección después de padecer una embolia pulmonar (EP) aguda, aunque hasta un 60% de los casos de HPTEC no presentan antecedentes de EP aguda. La opción terapéutica preferida para la HPTEC es la desobstrucción quirúrgica de las arterias pulmonares mediante endarterectomía pulmonar (EAP).
Actualmente se dispone de datos de una serie de ensayos no aleatorizados que parecen apoyar el uso de un número de fármacos específicos de la HAP para su tratamiento, en concreto, bosentan antagonista dual del receptor de la endotelina.
Ambrisentan es un antagonista del receptor de la endotelina selectivo autorizado para el tratamiento de la HAP de las CF II y III de la OMS. En vista de los cambios histopatológicos observados en la HPTEC, los indicios de un aumento en las concentraciones de ET-1 y la evidencia clínica (principalmente no controlada) de que numerosos tratamientos contra la HAP autorizados muestran eficacia frente a la HPTEC, se cree que ambrisentan puede proporcionar un efecto beneficioso a pacientes con HPTEC no operable donde actualmente no hay tratamientos aprobados o autorizados.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 275.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 25/04/2013. FECHA DICTAMEN 23/04/2015. FECHA INICIO PREVISTA 20/05/2013. FECHA INICIO REAL 11/09/2013. FECHA FIN ESPAÑA 26/03/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline, S.A. DOMICILIO PROMOTOR C/Severo Ochoa, 2 (P.T.M.) 28760 Tres Cantos (Madrid). PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline Research & Development Ltd - Clinical Trials HelpDesk. TELÉFONO +44 208 990 4466. FINANCIADOR GSK Pharma & R&D. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología.

CENTRO 2: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Neumología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Volibris. NOMBRE CIENTÍFICO GSK1325760. CÓDIGO GSK1325760. DETALLE 16 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Ambrisentan. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.