Estudio de sebelipasa alfa en una amplia población de pacientes con déficit de lipasa ácida lisosómica(DLAL).

Fecha: 2014-05. Area: Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2011-004287-30.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de sebelipasa alfa en una amplia población de pacientes con déficit de lipasa ácida lisosómica(DLAL).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio abierto y multicéntrico de sebelipasa alfa en pacientes con déficit de lipasa ácida lisosómica.

INDICACIÓN PÚBLICA Insuficiencia en la actividad de la lipasa ácida lisosómica que conduce a la acumulación de grasas en el cuerpo humano.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Déficit de lipasa ácida lisosómica (DLAL).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Edad mayor de 8 meses en el momento de administración
2.Consentimiento para participar en el estudio otorgado por el sujeto o sus progenitores o tutor (si procede).
3. Confirmación del diagnóstico de déficit de LAL según lo determinado por el
laboratorio central; un sujeto que haya recibido un trasplante de hígado o células madre hematopoyéticas y no muestre datos de deficiencia de la enzima LAL en un análisis de GSS (gota de sangre seca) debido a los efectos del trasplante deberá presentar:
a. Prueba de genética molecular que confirme la presencia de
mutaciones en ambos alelos del gen LIPA; O
b. Resultado histórico debidamente documentado de un análisis enzimático antes del trasplante hematopoyético o hepático
4. Los sujetos con una edad > 8 meses pero < 4 años en la visita de
selección deberán presentar al menos una de las siguientes manifestaciones clínicas documentadas de déficit de LAL:
a. Dislipidemia (definida como C-LDL > 130 mg/dl o TG > 200 mg/dl de selección).
b. Transaminasas elevadas ((ALT >= 1,5 veces el LSN).
c. Retraso del crecimiento, definido como:
i. PPE (peso para la edad) o EPE (estatura para la edad) inferior al percentil 5 apropiado para la edad y el sexo en una gráfica de PPE o EPE de la OMS o los CDC (Centers for Disease Control and Prevention)normalizada durante al menos 3 meses antes de la entrada en el estudio O
ii. Aumento de peso deficiente, según lo puesto de manifiesto por una disminución del percentil de peso calculado en dos líneas de percentiles importantes en una gráfica de PPE de la OMS (sujetos de edad < 24 meses) o los CDC (sujetos de edad >= 24 meses y < 4 años) normalizada durante 6 meses antes de la entrada en el estudio.
d. Sospecha de malabsorción con:
i. Síntomas digestivos persistentes e inexplicados como náuseas, diarrea, dolor abdominal y flatulencia O
ii. Anemia inexplicada, u otras anomalías indicativas de malabsorción Y
iii. Afectación documentada por una enfermedad del intestino delgado en una biopsia de intestino delgado practicada en el año previo a la selección
e. Otra manifestación clínica de déficit de LAL
5. Los sujetos con una edad >= 4 años en la visita de selección deberán presentar al menos una de las siguientes manifestaciones clínicas documentadas de déficit de LAL:
a. Datos de hepatopatía en la visita de selección acompañados de:
i. Hipertensión portal clínicamente significativa, definida como un gradiente de presión venosa hepática (GPVH) igual o superior a 10 mm Hg O
ii. Varices esofágicas documentadas (en la historia clínica o mediante esofagogastroduodenoscopia (EGD) en la visita de selección
b. Recidiva de la enfermedad confirmada histológicamente en
sujetos con trasplantes de hígado o hematopoyéticos
c. Dislipidemia persistente (definida como C-LDL > 130 mg/dl, triglicéridos > 200 mg/dl o C-HDL < 40 mg/dl en varones y < 50 mg/dl en mujeres) a pesar del tratamiento durante 3 meses o más con uno o más tratamientos hipolipemiantes como estatinas, inhibidores de la absorción de colesterol (ezetimiba), tratamientos combinados (en comprimido único; ezetimiba/simvastatina, niacina/simvastatina), fibratos (fenofibrato, gemfibrozilo, ácido fenofíbrico), niacina o secuestradores de ácidos biliares (colestiramina, colestipol, colesevelam)
d. Sospecha de malabsorción a tenor de las siguientes manifestaciones:
i. Afectación documentada del intestino delgado según una biopsia de intestino delgado practicada en el año previo a la selección Y
ii. Ferropenia inexplicada, osteopenia, pérdida de peso o diarrea crónica O
iii. Retraso del crecimiento en sujetos pediátricos, definido como:
1. PPE o EPE inferior al percentil 5 apropiado para la edad y el sexo en una gráfica de PPE de los CDC normalizada durante al menos 6 meses antes de la entrada en el estudio O
2. Aumento de peso deficiente, según lo puesto de manifiesto por una disminución del percentil de peso calculado en dos líneas de percentiles importantes en una gráfica de PPE de los CDC normalizada durante 6 meses antes de la entrada en el estudio.
e. Otra manifestación clínica de déficit de LAL
6. Los sujetos de ambos sexos en edad fértil deberán comprometerse
a utilizar un método anticonceptivo
7. Las mujeres en edad fértil deberán tener una prueba de embarazo
negativa antes de entrar en el estudio
8. Los sujetos que estén recibiendo tratamientos hipolipemiantes
deberán recibir una dosis estable de la medicación o un régimen de
aféresis estable durante al menos 4 semanas antes del tratamiento y
estar dispuestos a continuar con una dosis estable durante al menos
las 12 primeras semanas de tratamiento del estudio
9. Los sujetos que estén recibiendo medicamentos para el tratamiento de una esteatosis hepática no alcohólica deberán recibir una dosis estable durante al menos 4 semanas antes del tratamiento y durante al menos las 12 primeras semanas de tratamiento del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. El sujeto cumple los criterios de participación en otro estudio de
intervención con sebelipasa alfa en el défitit de LAL con reclutamiento abierto en la región en que el sujeto recibirá tratamiento.
2. El sujeto presenta causas conocidas de hepatopatía activa distintas de déficit de LAL que no han sido tratadas adecuadamente.
3. El sujeto no puede o no se muestra dispuesto a cumplir los
procedimientos del estudio.
4. El sujeto ha recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas o hígado en los 2 años previos al momento de administración.
5. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
6. Sujetos con enfermedades concomitantes distintas de complicaciones del déficit de LAL que, en opinión del investigador y tras consultar con el promotor, son irreversibles o entrañan un riesgo elevado de muerte en un plazo de 6 meses o que podrían afectar al cumplimiento del estudio o la interpretación de los datos.
7. Exposición a cualquier producto experimental en los 30 días previos a la selección para una molécula pequeña y en los 60 días previos a la selección para un producto biológico.
8. Hipersensibilidad conocida a los huevos.

VARIABLES PRINCIPALES Los criterios de valoración de la seguridad serán la incidencia de acontecimientos adversos (AA), AAG y reacciones asociadas a la infusión (RAI), las variaciones con respecto al momento basal de los electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones y análisis de laboratorio (hematología, bioquímica sérica [incluido lipidograma] y análisis de orina), las variaciones de las constantes vitales durante y después de la infusión, en comparación con los valores previos a la infusión, los hallazgos de la exploración física, el uso de medicamentos/tratamientos concomitantes, la caracterización de anticuerpos contra el fármaco (ACF), incluidos título de ACF según el momento, título máximo de ACF y tiempo hasta el título máximo de ACF. También se explorará el efecto de los ACF sobre la seguridad de sebelipasa alfa, en particular, la relación entre los sujetos con ACF positivos y la incidencia de RAI. En los sujetos menores de 6 años se evaluará el desarrollo funcional y general, determinado mediante las puntuaciones Denver II.

VARIABLES SECUNDARIAS Los criterios de valoración secundarios comprenderán las siguientes variaciones o la variación porcentual entre el momento basal y el final del período de tratamiento: (1) disminución de la alanina aminotransferasa (ALT), (2) disminución de la aspartato aminotransferasa (AST), (3) disminución del C-LDL (colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad), (4) disminución del C-no HDL (Colesterol no unido a lipoproteínas de alta densidad), (5) aumento del C-HDL, (6) disminución de los triglicéridos, (7) disminución del estado de Child-Pugh, (8) disminución de la puntuación UK-ELD (United Kingdom Model for End-Stage Liver Disease). En el subgrupo de sujetos en que se lleven a cabo estas evaluaciones: (9) mejoría de la histología hepática, (10) disminución del volumen hepático y esplénico mediante RM (resonancia magnética) y (11) disminución de la fracción de grasa hepática mediante RM. El efecto de sebelipasa alfa sobre parámetros del crecimiento se medirá en los sujetos pediátricos con manifestaciones de retraso del crecimiento.
También se evaluarán otras anomalías clínicas, bioquímicas y hematológicas, entre ellas, (1) bilirrubina total y conjugada, (2) gamma glutamiltransferasa (GGT), (3) marcadores de activación de los macrófagos, (4) proteína C reactiva de alta sensibilidad, (4) concentración de hemoglobina y (5) recuento de plaquetas.
Entre las medidas exploratorias de manifestaciones clínicas adicionales del déficit de LAL no bien definidas con anterioridad en la bibliografía figurarán las variaciones de evaluaciones funcionales.
Se comunicarán parámetros FC (farmacocinéticos) (en los sujetos en que se realicen estas evaluaciones), según lo permitan los datos, que podrán incluir estimaciones del aclaramiento sérico y volumen aparente de distribución, junto con parámetros secundarios del área bajo la curva de concentración-tiempo, concentración máxima observada, tiempo hasta la concentración máxima observada y semivida de eliminación terminal (t1/2). También se explorarán los efectos de los ACF sobre la FC de sebelipasa alfa. El análisis FC se explicará en el plan de análisis estadístico (PAE).
Entre las medidas exploratorias de CVRS (calidad de vida relacionada con la salud) figurarán las variaciones con respecto al momento basal de las puntuaciones en la escala de evaluación funcional del tratamiento de enfermedades crónicas-cansancio, el cuestionario de hepatopatía crónica o las escalas básicas genéricas del inventario de calidad de vida pediátrica (PedsQL^TM), según proceda para la edad del sujeto.
Se analizarán biomarcadores relacionados con la enfermedad exploratorios, que podrían identificarse a partir de información que surja durante el programa de desarrollo de sebelipasa alfa y en la literatura científica, mediante variaciones o variaciones porcentuales con el tiempo.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este estudio consiste en evaluar la seguridad de
sebelipasa alfa en una población más amplia de pacientes con DLAL de la que se ha estudiado previamente.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios de este estudio son (1) evaluar los efectos de
sebelipasa alfa con respecto a la evaluación basal del metabolismo de los lípidos y la función hepática (incluida histopatología); (2) evaluar los efectos de sebelipasa alfa sobre otros parámetros clínicos de DLAL, incluidos algunos que no se han definido bien previamente en la bibliografía, y (3) para evaluar los efectos de sebelipasa alfa sobre parámetros del crecimiento en pacientes pediátricos con signos de retraso del crecimiento.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Período de selección de hasta 45 días. Los pacientes seleccionados recibirán una infusión intravenosa de sebalipasa alfa de hasta 96 semanas. Todos los pacientes empezarán el tratamiento con sebelipasa alfa en una dosis de 1 mgxkg-1 por vía intravenosa a semanas alternas. Se permitirán aumentos de dosis (de hasta 3 mgxkg-1 una vez a la semana) durante el tratamiento. El periodo de seguimiento será de 4 semanas desde la última infusión de sebalipasa alfa.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Período de selección de hasta 45 días. Los pacientes seleccionados recibirán una infusión intravenosa de sebalipasa alfa de hasta 96 semanas. Todos los pacientes empezarán el tratamiento con sebelipasa alfa en una dosis de 1 mgxkg-1 por vía intravenosa a semanas alternas. Se permitirán aumentos de dosis (de hasta 3 mgxkg-1 una vez a la semana) durante el tratamiento. El periodo de seguimiento será de al menos 4 semanas desde la última infusión de sebalipasa alfa.

JUSTIFICACION Se trata de un estudio abierto y multicéntrico para evaluar la seguridad y la eficacia de la sebelipasa alfa en una población amplia de pacientes con déficit de lipasa ácida lisosómica (DLAL).

El déficit de lipasa ácida lisosómica (DLAL) es una enfermedad que provoca la acumulación de grasas (lípidos) en el hígado y en otras partes del cuerpo. Esto se debe a la falta de una enzima denominada lipasa ácida lisosómica, una sustancia que normalmente descompone las grasas. La acumulación causa problemas de salud, como hinchazón y lesiones (cicatrización) hepáticas y un aumento del colesterol en la sangre. Este aumento del colesterol en sangre puede elevar el riesgo de enfermedad cardíaca. También puede causar problemas debido al bloqueo de estas arterias.
No existe ningún tratamiento aprobado para el DLAL. La finalidad de este estudio de investigación es determinar si un fármaco en investigación (denominado sebelipasa alfa) es un tratamiento seguro y eficaz para esta enfermedad. En los estudios con animales que también carecen de esta enzima, se ha demostrado que el producto en investigación mejora el hígado. Ha finalizado un estudio clínico con el fármaco en investigación en adultos con DLAL. Se están llevando a cabo otros cuatro estudios en lactantes, niños o adultos con DLAL.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 20.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 28/05/2014. FECHA INICIO PREVISTA 01/05/2014. FECHA INICIO REAL 11/08/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 20/06/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Alexion Pharmaceuticals Inc. DOMICILIO PROMOTOR Giesshübelstrasse 30 8045 Zurich. PERSONA DE CONTACTO Nicole Spoerri, Associate Manager. TELÉFONO +34 900834223. FAX / /. FINANCIADOR NA. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hepatología pediátrica.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Diabetes y Endocrinología.

CENTRO 3: HOSPITAL MATERNO INFANTIL TERESA HERRERA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL MATERNO INFANTIL TERESA HERRERA. LOCALIDAD CENTRO CORUÑA (A). PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Unidad de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Sebelipasa Alfa. CÓDIGO SBC-102. DETALLE Cada paciente recibirá sebelipasa alfa hasta un máximo de 96 semanas. PRINCIPIOS ACTIVOS sebelipasa alfa. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.