Estudio de Ramucirumab (LY3009806) en Combinacion Con Erlotinib en Pacientes Con Cáncer de Pulmón No Microcítico Metastásico (CPNM).

Fecha: 2015-04. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-004824-22.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de Ramucirumab (LY3009806) en Combinacion Con Erlotinib en Pacientes Con Cáncer de Pulmón No Microcítico Metastásico (CPNM).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, en el que se evalúa erlotinib en combinación con ramucirumab o placebo en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico y mutaciones activadoras de EGFR, previamente sin tratar.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de Pulmón.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de Pulmón No Microcítico Metastásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN * El paciente presenta un diagnóstico de CPNM en estadio IV, confirmado citológica o histológicamente, de acuerdo con los Criterios de Estadificación para el Cáncer de Pulmón del American Joint Committee on Cancer (AJCC, 7ª edición, 2009) (Edge et al. 2009).
* El paciente deberá considerarse idóneo para recibir tratamiento de primera línea con erlotinib, por haberse documentado anteriormente que presentan tumores con deleciones en el exón 19 o mutaciones por sustitución (L858R) en el exón 21 del EGFR
* En el momento de inclusión en el estudio el paciente presenta al menos una o más de una lesión mensurable atribuida/s al CPNM, documentada/s mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN), de conformidad con los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1
* El paciente presenta una categoría funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (CF ECOG) de 0 o 1
* Se permite la administración de radioterapia previa
* El paciente presenta una función hematológica y una función orgánica adecuadas
* Los pacientes (de ambos sexos) que se consideren idóneos y presenten capacidad reproductora deberán estar de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera), tanto
durante el período del estudio como al menos durante las 12 semanas posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
* Todos los efectos tóxicos clínicamente significativos (con la excepción de los casos de alopecia) de los tratamientos locorreginonales,
intervenciones quirúrgicas u otros tratamientos antineoplásicos previos
deben haberse resuelto a un grado ? 1, de acuerdo con los Criterios
Terminológicos Comunes para los Acontecimientos Adversos del National
Cancer Institute (CTCAE NCI), versión v4.0
* El paciente presenta una esperanza de vida de al menos 3 meses y, de
acuerdo con el criterio del investigador, será capaz de completar al menos 2 ciclos de tratamiento.

CRITERIOS EXCLUSIÓN * El paciente presenta la mutación T790M en el EGFR
* El paciente presenta carcinomatosis leptomeníngea, compresión no
controlada/inestable de la médula espinal o metástasis cerebrales
* El paciente se ha sometido a una intervención de cirugía mayor en el
transcurso de los 28 días previos al reclutamiento, o se le ha colocado un
dispositivo de acceso venoso subcutáneo en el transcurso de los 7 días previos al reclutamiento. Se excluirá a cualquier paciente que presente complicaciones hemorrágicas tras una operación, o complicaciones de cicatrización de una herida tras un procedimiento quirúrgico que se
hubiera realizado en los 2 últimos meses
* El paciente presenta derrame pleural, fluido pericárdico o ascitis que
requiera drenaje cada dos semanas o con mayor frecuencia
* El paciente presenta síndrome de la vena cava superior
* El paciente presenta insuficiencia cardiaca congestiva clínicamente
relevante (clases II-IV, de acuerdo con los criterios de la New York Heart Association [NYHA] o arritmia cardiaca sintomática o mal controlada
* El paciente presenta una enfermedad o condición médica grave que incluye cirrosis (grado Child-Pugh B [o peor grado]) o cirrosis (cualquier
grado) y antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis clínicamente significativa que se haya producido como resultado de la cirrosis y que aún requiera tratamiento con diuréticos y/o paracentesis. Los pacientes que presenten antecedentes de síndrome hepatorrenal deberían ser
también excluidos
* El paciente presenta hipertensión sin controlar
* El paciente está recibiendo tratamiento con inductores del CYP3A4 o
inhibidores fuertes/moderados de este
* El paciente está recibiendo tratamiento con fármacos antiinflamatorios no esteroideos durante más de 2 meses u otros fármacos antiplaquetarios. Se permite la administración de dosis de hasta 325
mg/día de aspirina
* El paciente presenta antecedentes de hemoptisis intensa en el
transcurso de los 2 meses previos al reclutamiento
* El paciente presenta trastornos hemorrágicos significativos, vasculitis
o ha experimentado hemorragia GI de grado 3/4 en el transcurso de los
3 meses previos al reclutamiento
* El paciente presenta indicios documentados radiológicamente de
invasión o encapsulamiento de los vasos sanguíneos mayores por el
cáncer
* El paciente presenta antecedentes de perforación GI, úlcera péptica,
enfermedad diverticular y/o fístulas en el transcurso de los 6 meses previos al reclutamiento
* El paciente presenta obstrucción intestinal, antecedentes o presencia
de enteropatía inflamatoria o resección intestinal extensiva (hemicolectomía o resección extensiva del intestino delgado con diarrea
crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica
* El paciente ha experimentado cualquier episodio trombótico arterial,
entre otros, infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio, en el transcurso de los 6 meses previos al reclutamiento
* El paciente presenta cualquier alteración oftalmológica significativa de la superficie del ojo
* El paciente requiere el uso diario de inhibidores de la bomba de protones
* El paciente ha recibido cualquier tratamiento antineoplásico previo
para el CPNM en estadio IIIB/IV
* El paciente presenta cualquier indicio de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa. Los pacientes asintomáticos y que presenten alteraciones radiológicas crónicas y estables se considerarán idóneos
* El paciente presenta fibrosis pulmonar idiopática preexistente, de
acuerdo con los resultados de la TC/radiografía realizada en el momento
basal; presenta o ha presentado cualquiera de las siguientes
enfermedades: una lesión pulmonar aguda, fibrosis pulmonar idiopática
o pneumoconiosis, de acuerdo con los resultados de una radiografía;
presenta o ha presentado neumonía por radiación o neumonía inducida
por fármacos
* El paciente presenta una SPO2 < 94 (condiciones ambientales normales).

VARIABLES PRINCIPALES Parte A: brazo para determinar la dosis recomendada en la parta de la
Fase 3
Se reclutarán dos cohortes de pacientes para evaluar la seguridad y la
tolerabilidad de 'ramucirumab 10 mg/kg, cada 2 semanas + erlotinib
150 mg diarios.

Parte B: Supervivencia Sin Progresión (SSP).

VARIABLES SECUNDARIAS * La SG se define como el período de tiempo transcurrido desde la
aleatorización hasta la fecha del fallecimiento por cualquier causa.
* Tasa de respuestas objetivas (TRO) (respuestas completas [RC] + respuestas parciales [RP]) definida como la proporción de pacientes
aleatorizados que alcancen una mejor respuesta global de RC o RP desde
la aleatorizacion hasta la progresion de la enfermedad.
* Tasa de control de la enfermedad (TCE) (RC + RP + enfermedad
estable [EE]) definido como la proporción de pacientes aleatorizados que alcancen una mejor respuesta global de RC, RP o EE desde la
aleatorizacion hasta la progresion de la enfermedad
* Duración de la respuesta (DdR) definido como el período comprendido
entre la fecha en la que se documente por primera vez la RC o la RP
(respondedor) hasta la fecha en la que se determine la progresión objetiva de la enfermedad, o hasta la fecha de muerte por cualquier causa, lo que acontezca en primer lugar.
* Farmacocinética (FC) de ramucirumab: se evaluará la concentración mínima de ramucirumab (Cmín) y la concentración 1 hora después del
final de la infusión de ramucirumab (aproximadamente la concentración
máxima [Cmáx])
* Número de pacientes con anticuerpos frente a ramucirumab. Se
evaluará la relación entre la presencia de anticuerpos frente a ramucirumab y la concentración, actividad y seguridad de ramucirumab
* Las evaluaciones mediante la escala LCSS se utilizarán principalmente
para calcular el tiempo hasta el deterioro (ThD) para cada uno de los 9
ítems
* Cambio desde el momento basal en la Escala de Síntomas del Cáncer
de Pulmón [LCSS] y el cuestionario EuroQol de 5 dimensiones y 5 niveles
[EQ-5D-5L])- estadísticos descriptivos para las 5 dimensiones, el índice y la EAV
*Utilización de recursos: hospitalizaciones, transfusiones y medicaciones concomitantes durante el periodo de tratamiento o durante los 30 días del periodo de seguimiento a corto plazo.

OBJETIVO PRINCIPAL El estudio se divide en 2 partes. La parte A es la porción de fase 1b del ensayo, mientras que la parte B es la porción de fase 3 del ensayo. Una vez que el Comité de Evaluación (CE) haya completado la evaluación de las TLD de la parte A, el resultado de dicha evaluación confirmará la dosis de la parte B, y se procederá con el reclutamiento en la parte B.
El/los objetivo/s para cada parte es/son el/los siguientes:
Parte A: El objetivo de la parte A es evaluar la seguridad y tolerabilidad de ramucirumab cuando se administra en combinación con erlotinib a pacientes con CPNM metastásico que presenten mutaciones del EGFR y que no hayan recibido tratamiento previo.
Parte B: El objetivo principal de la parte B es comparar la SSP cuando se
administra ramucirumab en combinación con erlotinib (comparado con la administración de placebo y erlotinib), en pacientes con CPNM
metastásico que presenten mutaciones del EGFR y que no hayan recibido tratamiento previo.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios de la parte B son comparar ramucirumab administrado en combinación con erlotinib contra placebo administrado
en combinación con erlotinib para:
?Perfil de toxicidad y seguridad
?Supervivencia global (SG)
?Tasa de respuestas objetivas (TRO) (respuestas completas [RC] +
respuestas parciales [RP])
?Tasa de control de la enfermedad (TCE) (RC + RP + enfermedad estable
[EE])
?Duración de la respuesta (DdR)
?Farmacocinética (FC) e inmunogenicidad de ramucirumab
?Resultados notificados por los pacientes (de acuerdo con la Escala de
Síntomas del Cáncer de Pulmón [LCSS] y el cuestionario EuroQol de 5
dimensiones y 5 niveles [EQ 5D-5L])
En la parte A de este estudio no está previsto incluir ningún objetivo
secundario.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La Parte A se considerará finalizada cuando la evaluacion de la TLD se
haya completado

Parte B: despues de ser reportados 320 eventos de SSP en aproximadamente 450 pacientes. La supervivencia sin progresión (SSP)
se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización
hasta la fecha en la que se documente radiológicamente la progresión
(de acuerdo con los criterios RECIST v 1.1) y la evaluación del investigador o la fecha de fallecimiento por cualquier causa, lo que acontezca antes.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Cuando se hayan producido al menos 300 eventos de SSG.

JUSTIFICACION El propósito del estudio es evaluar la seguridad y eficacia de la combinación de Ramucirumab y Erlotinib en pacientes con Carcinoma no microcítico de Pulmón Estadio IV, que presentan mutaciones activadoras en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (Del19 y L858R). La justificación para evaluar esta combinación se basa en el conocimiento de que la inhibición de la formación de nuevos vasos (como actúa Ramucirumab) juega un papel importante en el cáncer de Pulmón como se ha visto en estudios previos Asimismo cuando aparecen mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), los inhibidores de este (Erlotinib, Gefitinib, Afatinib) han mostrado un beneficio prolongando la supervivencia libre de progresión a estos pacientes comparado con quimioterapia basada en platino, habiéndose convertido en estándar de tratamiento hoy día para estos pacientes. el mismo modo, se ha visto en estudios previos, que la combinación de otro agente (bevacizumab) con inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en pacientes con mutaciones activadoras, han mostrado un beneficio mejorando la supervivencia global y libre de progresión, aunque estos estudios presentaban un pequeño número de pacientes, por lo que la interpretación de estos resultados debe ser cautelosa.Por este motivo, se está llevando a cabo la realización del presente estudio en Asia, Europa y Norteamérica, en el que se evaluará la eficacia en términos de Supervivencia libre de progresión y supervivencia global entre otros, así como se evaluará la seguridad de la combinación Ramucirumab y Erlotinib comparada con Erlotinib más placebo. Para esto, el estudio constará de una primera parte (Parte A) encargada de valorar la seguridad y tolerabilidad, antes de proceder a la segunda parte del estudio que se encargará de evaluar eficacia así como mantener control y estudio de seguridad.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES No. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 550.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 24/04/2015. FECHA DICTAMEN 20/07/2015. FECHA INICIO PREVISTA 04/05/2015. FECHA INICIO REAL 06/05/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 15/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Lilly S.A. DOMICILIO PROMOTOR Avenida de la Industria 30 28108 Alcobendas / Madrid. PERSONA DE CONTACTO Lilly S.A. - Maria José Hernandez. TELÉFONO +34 91 6231577. FAX +34 91 6633481. FINANCIADOR Eli Lilly and Company. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 15/09/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL NUESTRA SEÑORA DE VALME

NOMBRE CENTRO HOSPITAL NUESTRA SEÑORA DE VALME. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL SON LLATZER

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SON LLATZER. LOCALIDAD CENTRO PALMA DE MALLORCA. PROVINCIA BALEARES. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 5: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Medica.

CENTRO 7: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia Medica.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: ramucirumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Cyramza. DETALLE Until progressive disease, or any other withdrawal criteria are met.
Patients who are discontinued from ramucirumab/placebo will continue to be in the study, and may be further treated with erlotinib. PRINCIPIOS ACTIVOS ramucirumab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: ERLOTINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tarceva. DETALLE Until progressive disease, or any other withdrawal criteria are met.
Patients who are discontinued from erlotinib will continue to be in the study and may be further treated with ramucirumab/placebo. PRINCIPIOS ACTIVOS ERLOTINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.