Estudio de MM-111 y paclitaxel con trastuzumab en pacientes con carcinoma con cáncer de esófago, unión gastroesofágica o estómago con metastástasis o localmente avanzado.

Fecha: 2013-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-003798-25.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de MM-111 y paclitaxel con trastuzumab en pacientes con carcinoma con cáncer de esófago, unión gastroesofágica o estómago con metastástasis o localmente avanzado.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase II, abierto, aleatorizado, de MM-111 y paclitaxel con trastuzumab, en pacientes con carcinoma HER2 positivo de esófago distal, unión gastroesofágica (GE) y estómago, en los que ha fracasado el tratamiento de primera línea para la enfermedad metastásica o localmente avanzada.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de esófago, unión gastroesofáfica o estómago.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer HER2 de esófago, unión gastroesofágica o gástrico.

CRITERIOS INCLUSIÓN Para ser aptos para este estudio, los pacientes deben cumplir los siguientes criterios:
-Los pacientes deben presentar la documentación de la confirmación histológica o citológica de adenocarcinoma metastásico o localmente avanzado en el esófago distal, la unión GE o el estómago.
-Los pacientes deben presentar la documentación de la confirmación histológica o citológica de la expresión de HER2 determinada en cualquier momento durante el curso de la enfermedad, de la siguiente forma:
-HER2 3+ mediante IHQ O
-HER2 2+ mediante IHQ y amplificación génica de HER2 mediante FISH o CISH.
-Los pacientes deben haber progresado en uno de los siguientes escenarios:
-En un plazo de 6 meses de un tratamiento adyuvante o neoadyuvante a base de 5FU/platino O
-Después de un tratamiento sistémico anterior para la enfermedad metastásica o localmente avanzada que debe incluir una combinación de tratamientos de primera línea estándar de al menos fluoropirimidina/platino administrados con o sin trastuzumab
-Los pacientes no deben haber recibido ningún tratamiento sistémico adicional con posterioridad a la progresión después del tratamiento de primera línea en el escenario metastásico o localmente avanzado.
-Los pacientes deben ser ?18 años.
-En el caso de los pacientes incluidos en Taiwán, la edad debe ser ? 20
-Los pacientes o sus representantes legales deberán ser capaces de entender y firmar un formulario de consentimiento informado
-Los pacientes deben presentar enfermedad evaluable o medible ? 1 cm según los criterios RECIST 1.1.
-Los pacientes deben presentar un EF del ECOG de 0, 1 o 2
-Los pacientes deben disponer de un estado hematológico adecuado, demostrado por:
-Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 109/l (no respaldado por factores de crecimiento)
-Recuento plaquetario ? 100 x 109/l
-Hemoglobina ? 9 g/dl
-Los pacientes deben disponer de una función hepática adecuada, demostrada por:
-Bilirrubina total sérica ? 1,5 veces el límite superior de normalidad (LSN).
-Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina ? 2,5 x LSN (5 x LSN es aceptable si existe metástasis hepática)
-Los pacientes deben disponer de una función renal adecuada, demostrada por:
-Creatinina sérica ? 1,5 x LSN o aclaramiento calculado d? 60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina superiores a la normalidad
-Los pacientes deben estar recuperados de los efectos de cualquier cirugía previa, radioterapia u otro tratamiento antineoplásico previo hasta un nivel de grado 1, basal o menos de los criterios de CTCAE v.4.0 del NCI, excepto respecto a la alopecia.
-Las mujeres con capacidad para tener hijos, así como los hombres fértiles y sus parejas, deben aceptar abstenerse de mantener relaciones sexuales o bien utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio asignado, de acuerdo con las recomendaciones de la ficha técnica de trastuzumab.
-Los pacientes deben tener una muestra no teñida de tejido tumoral conservada fijada en formol e incluida en parafina (FFIP) disponible para enviarla al promotor (o su representante).
-Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a una biopsia antes del tratamiento y tener una lesión identificada susceptible de biopsia.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los pacientes no pueden cumplir ninguno de los siguientes criterios para ser aptos para el estudio:
-Pacientes para los que haya disponible un posible tratamiento curativo antineoplásico
-Pacientes que hayan recibido previamente paclitaxel u otro tratamiento con taxanos dentro (?) de los últimos 6 meses
-Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
-Pacientes con una infección activa o con fiebre inexplicable > 38,5 C durante las visitas de selección o en el primer día de dosis programado (según el criterio del investigador, se podrán incluir pacientes con fiebre relacionada con el tumor)
-Pacientes con metástasis cerebral
-Pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de MM-111 o que hayan sufrido reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos monoclonales completamente humanos
-Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a paclitaxel o a otros fármacos formulados en Cremophor® EL, a menos que un paciente se haya desensibilizado conforme a las directrices institucionales
-Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a trastuzumab, a proteínas de célula de ovario de hámster chino o a cualquier otro componente
-Se permite que participen en el estudio pacientes que experimentaron previamente una reacción leve a la infusión de trastuzumab y volvieron a recibir tratamiento posteriormente sin reacciones adicionales a la infusión.
Pacientes que hayan recibido recientemente otro tratamiento antitumoral. Esto incluye los siguientes:
-Tratamientos en investigación administrados en los (?) 28 días previos al primer día programado de administración de MM-111
-Se permite la administración en los (?) 28 días previos desde que se recibió el tratamiento en investigación si ha transcurrido un intervalo igual a al menos cinco semividas del fármaco en investigación
-Cualquier quimioterapia estándar o radiación u otro tipo de tratamiento en los 14 días previos a la primera dosis programada de MM-111
-Los pacientes que ya han recibido trastuzumab no requieren un periodo de lavado de trastuzumab, ni una dosis de carga de trastuzumab, si han recibido trastuzumab en las últimas 4 semanas
-Pueden participar en el estudio los pacientes que reciben o han recibido radiación paliativa
-Pacientes con antecedentes previos o con actividad de insuficiencia cardíaca congestiva según la New York Heart Association (NYHA) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 %
-Antecedentes de infarto de miocardio en los (?) 12 meses previos a la inclusión
-Hipertensión incontrolada (presión arterial sistólica >180 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg)
-Angina de pecho diagnosticada que requiera medicación
-Pueden participar en el estudio los pacientes con angina estable sin síntomas durante > 2 años
-Antecedentes diagnosticados de valvulopatía cardíaca clínicamente significativa
-Antecedentes diagnosticados de arritmias de alto riesgo que requieren atención médica (se permite la fibrilación auricular crónica bien controlada)
-Hemorragia gastrointestinal activa, si el investigador la considera clínicamente significativa
-Pacientes que hayan recibido previamente dosis máximas acumuladas de una antraciclina:
-Dosis > 360 mg/m2 de doxorubicina o doxorubicina liposomal
-Mitoxantrona > 120 mg/m2 e idarubicina > 90 mg/m2
-Dosis de epirubicina superiores a 720 mg/m2
-Otros (por ejemplo, doxorubicina liposomal u otras antraciclinas equivalentes a 360 mg/m2 de doxorubicina)
-Si se ha utilizado más de una antraciclina, la dosis acumulada no debe superar el equivalente a 360 mg/m2 de doxorubicina
-Pacientes con diagnóstico del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se puede incluir a los pacientes con antígeno de superficie de la Hepatitis B (portadores), pero deben recibir análogos de nucleósidos o nucleótidos u otro tratamiento adecuado para la Hepatitis B, según las directrices institucionales
-Pacientes con cualquier otra enfermedad médica o psicológica, que el investigador considere que puede interferir con la capacidad del pacientes para firmar el consentimiento informado
-colaborar y participar en el estudio, o interferir en la interpretación de los resultados del estudio
-Pacientes con antecedentes patológicos y/o enfermedades sistémicas que en opinión del investigador impidan el tratamiento del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia libre de progresión (SLP) es el objetivo principal de eficacia.

VARIABLES SECUNDARIAS Los criterios secundarios de valoración de la eficacia incluyen la SLP, la TTO y la SG en la población con HRGISH+ y la población con HRGRT-PCR+. Los criterios secundarios de valoración de la eficacia que se utilizarán para evaluar la respuesta antitumoral de la lesión diana y no diana de cada régimen de tratamiento en la población general así como en los pacientes con HRGalta utilizando los criterios RECIST v1.1 incluyen:
-Supervivencia global (SG)
-Tiempo hasta el fracaso terapéutico (TFT)
-Tasa de respuesta objetiva
-Duración de la respuesta (DR).
-También se analizarán los perfiles de seguridad
-Puntuaciones de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)
Se evaluará lo siguiente en el grupo experimental:
-Concentraciones farmacocinéticas (FC) de MM-111 en pacientes con carcinoma de esófago distal, unión GE y estómago
-Inmunogenicidad de MM-111 cuando se administra en combinación con paclitaxel con trastuzumab.

OBJETIVO PRINCIPAL Los objetivos principales del estudio son comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) entre el grupo experimental y el grupo comparador del estudio en las siguientes poblaciones de pacientes definidas:
-Población del estudio general
-Población con HRGalta, compuesta por pacientes con niveles de HRG en la mediana o por encima de esta en muestras de tejido tumoral conservadas evaluadas centralmente mediante RT-PCR.

OBJETIVO SECUNDARIO Comparar SLP,la TRO y la SG entre grupo experimental y grupo de comparación en las siguientes poblaciones:
-Población con HRGISH+ compuesta por pacientes con niveles de HRG detectables en biopsias previas al tratamiento usando ISH
-Población con HRGRT-PCR+ compuesta de pacientes con niveles de HRG en la mediana o por encima de esta en biopsias previas al tratamiento usando RT-PCR
Comparar las siguientes medidas entre los dos grupos de tratamiento en la población general al igual que en la población con HRGalta
-Supervivencia global (SG)
-Tiempo hasta el fracaso terapéutico (TFT)
-Tasa de respuesta objetiva (TRO)
-Duración de respuesta (DR).
-Perfiles de seguridad
-Puntuaciones de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)
Evaluar lo siguiente en el grupo experimental:
- Perfil farmacocinético (FC) de MM-111 en el carcinoma de esófago distal, unión GE y estómago
-Inmunogenicidad de MM-111 cuando se administra en combinación con paclitaxel con/sin trastuzumab.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La SLP se define como el número de meses entre la fecha de aleatorización y la fecha de la muerte o la progresión, lo que ocurra antes.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Muerte (por ejemplo supervivencia global).

JUSTIFICACION Este estudio trata de averiguar si añadiendo MM-111 al tratamiento estándar en pacientes con cáncer de estómago, unión del estómago con el esófago (UGE) y/o esófago se puede retrasar el crecimiento o diseminación del cáncer. El estudio también comprobará si MM-111 puede reducir el tamaño de los tumores o prolongar la vida de los pacientes con estos cánceres. El estudio sólo incluirá pacientes con un tipo de células cancerígenas, con una proteína conocida como Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico Humano 2 (HER2 o ErbB2). Estas células pueden aumentar el crecimiento del cáncer. Los grupos de pacientes que participan en este estudio están determinados por la cantidad de proteína HER2 encontrada sobre la superficie de la célula cancerígena y por el número de genes HER2 encontrados en la célula cancerígena. Dependiendo de los niveles de HER2, unos pacientes serán tratados con Paclitaxel y Trastuzumab (Herceptin®) con o sin MM-111 y otros recibirán sólo Paclitaxel con o sin MM-111.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 151.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 28/06/2013. FECHA DICTAMEN 07/05/2014. FECHA INICIO PREVISTA 17/06/2013. FECHA INICIO REAL 16/07/2013. FECHA FIN ESPAÑA 29/05/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merrimack Pharmaceuticals Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Kendall Square, Suite B7201 MA 02139 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO Merrimack Pharmaceuticals - Clinical Trials Information. TELÉFONO 001 617 4417667. FINANCIADOR Merrimack Pharmaceuticals Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON(*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON(*). LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Centro Integral Oncológico Clara Campal.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: MM-111

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO MM-111. DETALLE 4 week cycles.
First dose is administered over 90 minutes then weekly dosing over 60 minutes.
Patients will continue treatment until any of the criteria in Section 7.3 of this protocol (Patient Withdrawal Criteria) become applicable. PRINCIPIOS ACTIVOS MM-111. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: PACLITAXEL

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Paclitaxel. NOMBRE CIENTÍFICO Paclitaxel. DETALLE 4 week cycles. Dose is administered over 60 minutes once each week, for 3 out of each 4 week treatment cycle.
Patients will continue treatment until any of the criteria in Section 7.3 of this protocol (Patient Withdrawal Criteria) become applicable. PRINCIPIOS ACTIVOS PACLITAXEL. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: TRASTUZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Herceptin. NOMBRE CIENTÍFICO Herceptin. DETALLE 4 week cycles.
First dose is administered over 90 minutes then weekly dosing over 30 minutes.
Patients will continue treatment until any of the criteria in Section 7.3 of this protocol (Patient Withdrawal Criteria) become applicable. PRINCIPIOS ACTIVOS TRASTUZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.