Estudio de mepolizumab frente a placebo, ademas del tratamiento estándar, para el tratamiento de la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.

Fecha: 2014-01. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-004385-17.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de mepolizumab frente a placebo, ademas del tratamiento estándar, para el tratamiento de la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de mepolizumab en el tratamiento de la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis en sujetos que reciben el tratamiento estándar.

INDICACIÓN PÚBLICA Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis también denominada Síndrome de Churg-Strauss.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tratamiento de la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis en sujetos que reciben el tratamiento estándar.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Consentimiento informado: Capacidad de dar el consentimiento informado por escrito antes de participar en el estudio, que incluirá la capacidad de cumplir los requisitos y las restricciones enumeradas en el documento de consentimiento. Los sujetos deberán ser capaces de leer, comprender y escribir en un nivel suficiente para cumplimentar los materiales relacionados con el estudio.
2. Edad y sexo: Varones o mujeres de 18 años de edad o más.
3. Diagnóstico de GEPA: Sujetos que hayan sido diagnosticados de GEPA desde hace al menos 6 meses sobre la base de la anamnesis o la presencia de: asma más eosinofilia (>1,0 x 109/l y/o >10% de leucocitos) más al menos dos de las siguientes características adicionales de GEPA:
- una biopsia que muestre signos histopatológicos de vasculitis eosinofílica, o infiltración eosinofílica perivascular, o inflamación granulomatosa rica en eosinófilos
- mono o polineuropatía (déficit motor o anomalía de la conducción nerviosa)
- infiltrados pulmonares no fijos
- anomalía nasosinusal
- miocardiopatía (determinada mediante ecocardiografía o RM)
- glomerulonefritis (hematuria, cilindros de hematíes, proteinuria)
- hemorragia alveolar (mediante lavado broncoalveolar)
- púrpura palpable
- positividad para ANCA (MPO o PR3)
4. Antecedentes de enfermedad recidivante O resistente conforme a las siguientes definiciones:
- Enfermedad recidivante: El sujeto debe tener antecedentes de al menos una recidiva de GEPA confirmada (es decir, necesidad de aumento de la dosis de CO, inicio/aumento de la dosis del tratamiento inmunodepresor u hospitalización) en los 2 últimos años que haya tenido lugar al menos 12 semanas antes de la selección (visita 1) y estar recibiendo una dosis de prednisolona (o equivalente) >=7,5mg/día.
- Enfermedad resistente:
- O bien: Imposibilidad de lograr la remisión (BVAS=0 y dosis de CO <=7,5mg/día de prednisolona o equivalente) en los últimos 6 meses tras el tratamiento de inducción con una pauta convencional, administrado durante al menos 3 meses.
Nota:
a. Los sujetos que hayan recibido un tratamiento de inducción con CYC podrán ser incluidos un mínimo de 2 semanas después de la última dosis diaria de CYC oral, o 3 semanas después de la última dosis de CYC i.v. en pulsos antes de la visita basal (visita 2), si el recuento leucocitario total es >=4 x 109/l (analizado en el laboratorio local, si es necesario) antes de la aleatorización.
b. Los sujetos que hayan recibido un tratamiento de inducción con metotrexato, azatioprina o micofenolato mofetilo podrán participar si llevan recibiendo una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la visita basal (visita 2).
c. Los sujetos que hayan recibido un tratamiento de inducción constituido por corticosteroides solos podrán participar únicamente si no han alcanzado la remisión después de 3 meses de tratamiento Y la dosis de corticosteroide es >=15mg/día de prednisolona o equivalente durante las 4 semanas previas a la visita basal (visita 2).
- O BIEN: En los 6 meses previos a la selección (visita 1), recidiva de los síntomas de GEPA (que no tienen por qué cumplir necesariamente la definición de recidiva establecida en el protocolo) durante la reducción progresiva de los CO que aparece con cualquier dosis >=7,5mg/día de prednisolona o equivalente.
5. Tratamiento con corticosteroides: El sujeto deberá llevar recibiendo una dosis estable de prednisolona o prednisona oral >=7,5 mg/día (pero no >50 mg/día) durante al menos 4 semanas antes de la visita basal(visita 2).
6. Tratamiento inmunodepresor: Si el sujeto está recibiendo tratamiento inmunodepresor (excepto ciclofosfamida), la dosis deberá mantenerse estable durante las 4 semanas previas a la visita basal (visita 2) y durante el estudio (se permitirán reducciones de la dosis por motivos de seguridad).
7. Determinaciones del ECG:QTc(F)<450 ms o QTc(F)<480 ms para pacientes con bloqueo de rama.
- El QTc es el intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca según la fórmula de Bazett (QTcB), la fórmula de Fridericia (QTcF) u otro método, con interpretación del aparato o manual.
- A efectos de las decisiones relativas a la elegibilidad y la retirada de sujetos, se utilizará el QTcF.
- A efectos del análisis de los datos, se utilizará el QTcF como dato principal, aunque se recogerán y analizarán los datos utilizando ambas fórmulas de corrección.
El QTc deberá basarse en valores únicos o promediados de QTc de ECG por triplicado obtenidos durante un periodo breve de registro.
8. Mujeres: Para poder participar en el estudio, las MCR deberán comprometerse a utilizar de forma sistemática y correcta un método anticonceptivo aceptable (Apéndice 4; véase el apartado 11.4) a partir del consentimiento, durante el estudio y durante 4 meses después de la última administración del fármaco del estudio.
Sujetos franceses: En Francia sólo se podrá incluir en este estudio a los sujetos afiliados o beneficiarios de alguna categoría de la seguridad social.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. GPA o PAM: Diagnóstico de granulomatosis con poliangeítis (GPA; antiguamente conocida como granulomatosis de Wegener) o poliangeítis microscópica (PAM).
2. GEPA que pone en peligro órganos: GEPA que pone en peligro órganos de acuerdo con los criterios de la EULAR, es decir, insuficiencia orgánica debida a vasculitis activa, creatinina >5,8 g/dl (>513 µmol/l) en los 3 meses previos a la selección (visita 1).
3. GEPA que pone en peligro la vida: GEPA que supone un peligro inminente para la vida en los 3 meses previos a la selección (visita 1). Para más información consultar el Protocolo.
4. Neoplasias malignas: Neoplasia maligna actual o antecedentes de cáncer en remisión durante menos de 12 meses antes de la selección (no se excluirá a los sujetos que hayan tenido un carcinoma localizado [es decir, basocelular o epidermoide] de la piel que se extirpó con fines curativos).
5. Hepatopatía: Hepatopatía inestable (definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices esofágicas o gástricas o ictericia persistente), cirrosis y anomalías biliares confirmadas (a excepción del síndrome de Gilbert o de colelitiasis asintomática).
6. Aparato cardiovascular: Sujetos que presenten enfermedad cardiovascular grave o de importancia clínica no controlada con el tratamiento habitual que presenten, entre otras, las siguientes características:
- fracción de eyección <30%, O BIEN
- insuficiencia cardíaca grave que cumpla los criterios de clase IV de la New York Heart Association (Apéndice 5; apartado 11.5), O BIEN
- hospitalización en los 12 meses previos a la visita 1 por insuficiencia cardíaca grave que cumpla los criterios de clase III de la New York Heart Association (Apéndice 5; véase el apartado 11.5), O BIEN
- angina diagnosticada menos de 3 meses antes de la visita 1 (selección)
7. Otras afecciones médicas concurrentes: Sujetos que padecen anomalías preexistentes clínicamente significativas endocrinas, autoinmunitarias, metabólicas, neurológicas, renales, digestivas, hepáticas, hematológicas, respiratorias o de otra naturaleza no asociadas a la GEPA y que no se controlen con el tratamiento habitual.
8. Enfermedades infecciosas: Enfermedad infecciosa activa crónica o en curso que requiera tratamiento sistémico.
9. Infecciones parasitarias: Sujetos con una infestación parasitaria en los 6 meses previos a la selección (visita 1).
10. Situación con respecto a la hepatitis: Diagnóstico de hepatitis B crónica, basado en la positividad para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) en la visita de selección (visita 1).
11. VIH: Sujetos con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
12. Hipersensibilidad: Sujetos con alergia o intolerancia conocidas a un anticuerpo monoclonal o tratamiento biológico.
13. Tratamiento previo con mepolizumab: Sujetos que hayan recibido previamente mepolizumab en el periodo de 1 año antes de la selección (visita 1).
14. Medicamentos prohibidos: Sujetos que reciban cualquiera de los siguientes medicamentos:
- CO: El sujeto requiere una dosis de corticosteroides orales >50 mg/día de prednisolona/prednisona durante el periodo de 4 semanas previo a la visita basal (visita 2).
- Corticosteroides intravenosos o subcutáneos durante el periodo de 4 semanas previo a la visita basal (visita 2).
- Omalizumab en los 130 días previos a la selección (visita 1).
- Ciclofosfamida: CYC oral en las 2 semanas previas a la visita basal (visita 2) y CYC i.v. en las 3 semanas previas a la visita basal (visita 2), si el recuento de leucocitos total es ? 4 x 109/l (medido en el laboratorio local si es necesario).
- Rituximab en los 12 meses previos a la selección (visita 1); además, el sujeto debe haber mostrado la recuperación del recuento de linfocitos B periféricos dentro del intervalo normal.
- Inmunoglobulina i.v. o s.c. en los 6 meses previos a la selección (visita 1).
- Interferón-alfa en los 6 meses previos a la selección (visita 1).
- Tratamiento anti-TNF en las 12 semanas previas a la selección (visita 1).
- Anti-CD52 (alemtuzumab) en los 6 meses previos a la selección (visita 1).
15. Otras exclusiones basadas en parámetros analíticos:
-Creatinina >2,5 mg/dl (221 µmol/l)
- LEU <4 x 109/l
- Recuento de plaquetas <120.000/mm3
- Hemoglobina <8 g/dl (<80 g/l)
16. Embarazo: Mujeres embarazadas o lactantes.
17. Abuso de alcohol/sustancias: Antecedentes (o sospecha de antecedentes) de consumo abusivo de alcohol o abuso de sustancias en los 2 años previos a la selección (visita 1).
18. Otros productos en investigación: Sujetos que hayan recibido tratamiento con un fármaco en investigación en los últimos 30 días en 5 semividas de la fase terminal del fármaco, lo que suponga más tiempo, antes de la selección (visita 1).
19. Otros estudios clínicos: El sujeto está participando actualmente en otro estudio clínico de intervención.
20. Cumplimiento: Sujetos que tengan indicios conocidos de incumplimiento.

VARIABLES PRINCIPALES - La duración total acumulada de la remisión, es decir, el número acumulado de semanas en las que la puntuación BVAS es 0 y la dosis de prednisolona/prednisona es <=4 mg/día durante el periodo de tratamiento del estudio de 52 semanas, notificada como porcentaje de sujetos que alcancen la remisión en las siguientes categorías: cero, > 0 a < 12 semanas, 12 a < 24 semanas, 24 a < 36 semanas y >= 36 semanas.
- La proporción de sujetos que están en remisión tanto en la semana 36 como en la semana 48 del periodo de tratamiento del estudio.

VARIABLES SECUNDARIAS - Tiempo transcurrido hasta la primera recidiva de GEPA confirmada.
- Proporción de sujetos con una dosis diaria media de prednisolona/prednisona durante las últimas 4 semanas del periodo de tratamiento del estudio (48 a 52) en cada una de las categorías siguientes: cero, >0 a <=4,0 mg, >4,0 a <=7,5 mg y > 7,5 mg.
- Proporción de sujetos que logran una remisión (BVAS =0 y dosis de prednisolona/prednisona <=4 mg/día) en las 24 primeras semanas del estudio y que siguen en remisión durante el resto del periodo de tratamiento del estudio.

OBJETIVO PRINCIPAL - Investigar la eficacia del mepolizumab más el tratamiento convencional en comparación con un placebo más el tratamiento convencional en la duración de la remisión clínica, definida como la duración acumulada en semanas en la que un sujeto alcanza una puntuación BVAS = 0 y una dosis de corticosteroides <=4 mg/día de prednisolona/prednisona en sujetos con granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA) recidivante o resistente que reciben tratamiento convencional que incluye la reducción/retirada de los corticosteroides.
- Investigar la durabilidad de la respuesta al tratamiento con mepolizumab más el tratamiento convencional en comparación con un placebo más el tratamiento convencional, evaluada por la proporción de pacientes sujetos en remisión tanto en la semana 36 como en la semana 48.

OBJETIVO SECUNDARIO - Investigar la eficacia del mepolizumab en comparación con un placebo en el tiempo transcurrido hasta la recidiva en sujetos con GEPA que reciben el tratamiento convencional de base que incluye la reducción/retirada del tratamiento con corticosteroides.
- Comparar la dosis diaria media de corticosteroides necesaria durante las últimas 4 semanas del periodo de tratamiento del estudio.
- Evaluar la proporción de sujetos que logran una remisión en las 24 primeras semanas del estudio y siguen en remisión durante el resto del periodo de tratamiento del estudio.
- Investigar la seguridad del mepolizumab en comparación con un placebo en sujetos con GEPA que reciben el tratamiento convencional de base.
Ver página apartado 2. OBJETIVOS del Protocolo para más información.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Durante las 52 semanas del periodo de tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Como se específica en la variable.

JUSTIFICACION El propósito de este estudio es investigar la eficacia y la seguridad del mepolizumab (300 mg por vía subcutánea cada 4 semanas) en comparación con un placebo durante un periodo de tratamiento de 52 semanas en pacientes con granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (síndrome de Churg-Strauss) con recaídas o resistente al tratamiento convencional.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 130.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 28/01/2014. FECHA DICTAMEN 19/02/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/11/2013. FECHA INICIO REAL 27/02/2014. FECHA FIN ESPAÑA 08/08/2016. FECHA FIN GLOBAL 05/09/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 30/09/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline, S.A. DOMICILIO PROMOTOR C/Severo Ochoa, 2 (P.T.M.) 28760 Tres Cantos (Madrid). PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline Reseacrh & Development Ltd - Clinical Trials HelpDesk. TELÉFONO +44 208 9904466. FINANCIADOR GlaxoSmithKline. PAIS España.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Enfermedades Autoinmunes.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Mepolizumab. CÓDIGO SB-240563. DETALLE 52 semanas (13 administraciones, es decir 1 administración cada 4 semanas). PRINCIPIOS ACTIVOS Mepolizumab. FORMA FARMACÉUTICA Liofilizado para solución inyectable. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.