Estudio de la eficacia y la seguridad de bardoxolona metilo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo.

Fecha: 2016-07. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-000196-24.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de la eficacia y la seguridad de bardoxolona metilo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de la eficacia y la seguridad de bardoxolona metilo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo.

INDICACIÓN PÚBLICA Hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo (HAP-ETC).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo (HAP-ETC del grupo I según la OMS).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes adultos de ambos sexos, de 18 a 75 años de edad, que den su consentimiento para el estudio;2. IMC > 18,5 kg/m2;3. Hipertensión pulmonar sintomática de clase II y III según la CF de la OMS/NYHA;4. HAP de grupo 1 según la OMS asociada a enfermedad del tejido conectivo;5. Diagnóstico de cateterismo cardíaco derecho emitido y documentado en los 36 meses previos al día 1, que confirme un diagnóstico de HAP según los criterios siguientes:a. Presión media en la arteria pulmonar ¿ 25 mm Hg (en reposo);b. Presión de enclavamiento capilar pulmonar (PECP) ¿ 15 mm Hg;c. Resistencia vascular pulmonar > 240 dyn¿s/cm5 o > 3 mm Hg/litro (l)/minuto;6. Nivel de BNP ¿ 400 pc/ml;7. Promedio de DR6M ¿ 150 metros en dos pruebas consecutivas efectuadas en días diferentes antes de la aleatorización y cuyos resultados no difieran en más del 15%;8. Haber recibido no más de dos (2) tratamientos aprobados específicos de la HAP. El tratamiento de la HAP debe haberse mantenido con una dosis estable desde al menos 90 días antes del día 1. No se permiten adiciones ni cambios en el tratamiento de la HAP, y las dosis deben mantenerse estables durante todo el periodo de estudio;9. Haber mantenido una dosis estable en los 30 días previos al día 1 en caso de recibir los siguientes tratamientos que influyen en la HAP: vasodilatores (incluidos antagonistas del calcio), digoxina, suplementos de L-arginina o suplemento de oxígeno. No se permiten adiciones ni cambios en los tratamientos, y las dosis deben mantenerse estables durante todo el periodo de estudio;10. Si se está tratando la ETC con prednisona u otros medicamentos, las dosis deben mantenerse estables en los 30 días previos al día 1 y durante todo el periodo de estudio;11. Haber realizado pruebas funcionales respiratorias (PFT) en los 90 días previos al día 1 con un resultado de capacidad pulmonar total ¿ 65% (predictivo);12. Haberse sometido antes del día 1 a una gammagrafía de ventilación/perfusión pulmonar (V/Q), una tomografía computarizada por haz electrónico espiral/helicoidal (TC) o una angiografía pulmonar que descarte signos de enfermedad tromboembólica (es decir, que indique probabilidad normal o baja de embolia pulmonar). Si el escáner de V/Q da un resultado anómalo (es decir, un resultado distinto de probabilidad normal o baja), habrá que practicar una angiografía pulmonar selectiva o TC de confirmación para descartar la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica;13. Tener una función renal adecuada, que se define como una filtración glomerular estimada (FGe) ¿ 45 ml/min/1,73 m2 determinada en el laboratorio central;14. Capacidad y disposición para cumplir el calendario de visitas, el plan de tratamiento, las pruebas analíticas y otros procedimientos relacionados con el estudio;15. Existencia de un documento de consentimiento informado, firmado y fechado personalmente, que indique que se ha informado al paciente (o a su representante legal) de todos los aspectos pertinentes del estudio antes de iniciar cualquier procedimiento que involucre al paciente.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Participación en otros estudios de investigación clínica con productos de intervención que se estén ensayando o usando de manera diferente a la aprobada, o para una indicación no autorizada, en los 30 días que preceden al día 1;2. Inicio de un programa de ejercicios de rehabilitación cardiopulmonar en los 90 días previos al día 1, o previsión de iniciarlo durante el estudio;3. Dejar de recibir cualquier tratamiento crónico de la HAP en los 60 días previos al día 1;4. Haber recibido una dosis de prednisona > 20 mg/día (o dosis equivalente de otro corticosteroide) en los 30 días previos al día 1;5. Haber recibido por vía intravenosa (IV) o subcutánea (SC) prostaciclina o análogos de la prostaciclina en los 90 días previos al día 1;6. Haber recibido fármacos inotrópicos intravenosos en los 30 días previos al día 1;7. Presentar hipertensión sistémica no controlada, demostrada por una presión arterial (PA) sistólica en sedestación > 160 mm Hg o una PA diastólica en sedestación > 100 mm Hg, después de un periodo de reposo, durante la selección;8. PA sistólica < 90 mm Hg, después de un periodo de reposo, durante la selección;9. Antecedentes de insuficiencia cardíaca izquierda clínicamente relevante y/o cardiopatía clínicamente relevante, que incluyen entre otros los siguientes:a. Valvulopatía congénita o adquirida si es clínicamente relevante, aparte de la insuficiencia de la válvula tricúspide debida a la hipertensión pulmonar;b. Constricción pericárdica;c. Miocardiopatía restrictiva o congestiva;d. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40% determinada mediante ecocardiografía en los 90 días previos al día 1;e. Arteriopatía coronaria sintomática en los 3 últimos años;10. Insuficiencia cardíaca aguda descompensada en los 30 días previos al día 1, según evaluación del investigador;11. Presenta más de dos de los siguientes factores de riesgo clínico de disfunción diastólica del ventrículo izquierdo:a. Edad > 65 años;b. IMC ¿ 30 kg/m2;c. Antecedentes de hipertensión sistémica;d. Antecedentes de diabetes de tipo 2;e. Antecedentes de fibrilación auricular;12. Antecedentes de septostomía auricular en los 180 días previos al día 1;13. Antecedentes de apnea obstructiva del sueño no controlada;14. Antecedentes de hipertensión portal o hepatopatía crónica, incluso hepatitis B y/o hepatitis C (con signos de infección reciente o de replicación viral activa), definida como insuficiencia hepática de moderada a grave (clase A-C de Child-Pugh);15. Niveles séricos de aminotransferasas (ALT o AST) > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (SLN) en la selección;16. Concentración de hemoglobina (Hb) < 8,5 g/dl en la selección;17. Diagnóstico de síndrome de Down;18. Antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años previos a la selección, salvo carcinoma cervical o de piel localizado;19. Infección activa por bacterias, hongos o virus no tratada o no controlada.20. Demostración o sospecha de alcoholismo o drogodependencia activa, a criterio del investigador;21. Uso de suplementos de herbolario en los 14 días previos al día 1;22. Uso de óxido nítrico inhalado en los 7 días previos a las visitas de selección y del día 1, salvo en los estudios de vasodilatación aguda durante la cateterización cardíaca con fines diagnósticos.23. Cirugía mayor en los 30 días previos al día 1, o programada para el periodo de duración del estudio;24. No aceptar la práctica de métodos anticonceptivos aceptables (mujeres en edad fértil y varones cuya pareja está en edad fértil) durante la selección, mientras se toma el fármaco del estudio y durante al menos 30 días después de recibir la última dosis del fármaco del estudio;25. Mujeres embarazadas o lactantes;26. Cualquier discapacidad o insuficiencia que impida realizar la prueba de la DR6M;27. Cualquier anomalía analítica que, a criterio del investigador, haga que la inclusión en el ensayo suponga un riesgo para el paciente;28. Incapacidad del paciente para, a criterio del investigador, cumplir los requisitos impuestos por el protocolo de estudio o someterse al estudio por cualquier motivo;29. Hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes del fármaco del estudio;30. Incapacidad para comunicarse o colaborar con el investigador debido o problemas de lenguaje, desarrollo mental deficiente o trastornos de la función cerebral.

VARIABLES PRINCIPALES Variación de la distancia recorrida en seis minutos (DR6M), en comparación con el placebo, en la semana 24.

VARIABLES SECUNDARIAS CRITERIOS DE VALORACIÓN SECUNDARIOS:Tiempo hasta el primer acontecimiento de mejoría clínica, definido como un cambio persistente en cualquiera de los siguientes:- Mejoría en al menos una clase funcional de la OMS.- Aumento de la DR6M de al menos un 10% con respecto al valor inicial.- Disminución de la creatina quinasa (como biomarcador indirecto de la lesión e inflamación muscular) de al menos un 10% con respecto al valor inicial.OTROSCriterios de valoración de la eficacia exploratorios:Tiempo hasta el primer acontecimiento de empeoramiento clínico, definido como cualquiera de los siguientes:- Agravamiento persistente de la clase funcional de la OMS debido a un deterioro de la hipertensión pulmonar (definido como una reducción persistente de la DR6M en más del 15% del valor inicial).- Instauración de tratamiento parenteral con prostaciclina debido a un deterioro de la hipertensión pulmonar (definido como una reducción persistente de la DR6M en más del 15% del valor inicial)- Trasplante de corazón/pulmón o septostomía auricular.- Muerte por cualquier causa.Criterios de valoración de la seguridad:Frecuencia, intensidad y relación con el fármaco del estudio de los acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves, y variación respecto a los valores iniciales de los parámetros siguientes: exploraciones físicas, mediciones de las constantes vitales, electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones, parámetros analíticos y peso.Criterios de valoración exploratorios adicionales:Variación respecto a los valores iniciales de los parámetros siguientes: parámetros valorados con un monitor de actividad portátil opcional; índice de disnea de Borg al finalizar la DR6M; clasificación funcional (CF) de la OMS/NYHA; cuestionario de calidad de vida (SF-36); niveles de autoanticuerpos; número de úlceras digitales en los pacientes con esclerodermia; y porcentaje de pacientes con esclerodermia que no presentan úlceras digitales nuevas.Criterios de valoración de Farmacocinética: La exposición sistémica a bardoxolona metilo se evaluará en todos los pacientes. Se llevarán a cabo muestras de sangre adicionales en un subgrupo de pacientes con el fin de obtener estimaciones más robustas de los parámetros farmacocinéticos (FC) (por ejemplo, AUC, Cmax, Tmax) para bardoxolona metilo en la población HAP-ETC.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de bardoxolona metilo en comparación con un placebo.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la seguridad de bardoxolona metilo en comparación con un placebo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Se llevará a cabo una prueba de marcha de seis minutos en la selección, visita basal, semanas 4, 8, 16, 24, final del tratamiento (si procede) y visita de seguimiento (semana 28). El cambio desde la visita basal se calculará mediante la comparación de resultados en el Día 1 y en la semana 24.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN SECUNDARIO:Cada vez que se observe una mejoría clínica (el tiempo para la mejoría constituye el criterio de valoración).Se llevará a cabo un examen clínico y bioquímico de la sangre (incluyendo pruebas de creatina quinasa) en la selección, la visita basal, las semanas 1, 2, 4, 8, 16, 24, final del tratamiento (si procede) y visita de seguimiento (semana 28).Se llevará a cabo una marcha de 6 minutos, y valoración de la disnea y la fatiga en la selección, la visita basal, las semanas 4, 8, 16, 24, final del tratamiento (si procede) y visita de seguimiento (semana 28).Otro:En el protocolo de estudio se detallan medidas exploratorias y del estudio auxiliar y puntos de tiempo para eficacia exploratoria, seguridad, exploratoria adicional y farmacocinética.

JUSTIFICACION La hipertensión arterial pulmonar (HAP) consiste en una presión arterial anormalmente alta en la arteria pulmonar. Se trata de una enfermedad muy debilitante y potencialmente mortal. A pesar de los tratamientos disponibles, el pronóstico de la HAP sigue siendo malo, en especial para los pacientes con enfermedades del tejido conjuntivo (ETC).

Por lo general, los pacientes con HAP-ETC presentan una respuesta menor a los tratamientos disponibles y tienen un pronóstico peor que los que padecen otras formas de HAP. Las principales ETC subyacentes a las enfermedades del tejido conjuntivo asociadas a la hipertensión arterial pulmonar (HAP-ETC) son, entre otras, la esclerodermia, el lupus y ETC mixtas. Los pacientes con HAP-ETC suponen alrededor del 30 % del total de la población con HAP.

Este estudio está patrocinado por Reata Pharmaceuticals, Inc., y en él se investigarán la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de la metil bardoxolona en pacientes con HAP-ETC del grupo 1 de la OMS (Organización Mundial de la Salud). Se trata de un estudio doble ciego controlado con placebo.

La metil bardoxolona actúa directamente sobre los componentes bioenergéticos e inflamatorios de la hipertensión pulmonar (HP). La metil bardoxolona tiene el potencial de mejorar el metabolismo y la función mitocondrial al tiempo que inhibe la señalización inflamatoria y proliferativa. Se cree que, al dirigirse a una ruta novedosa en la HP, la metil bardoxolona puede ofrecer más beneficios que los tratamientos actuales para la HAP.
Los datos preliminares de eficacia de un estudio de fase 2 en pacientes con HAP del grupo 1 de la OMS con metil bardoxolona demostraron que la metil bardoxolona mejora la distancia recorrida en 6 minutos (6MWD) al añadirla a los tratamientos vasodilatadores de base óptimos en pacientes con HAP-ETC. Los datos de seguridad disponibles de este estudio indican que los pacientes toleran bien la metil bardoxolona cuando se administra además de los tratamientos de referencia actuales. Se ha expuesto a metil bardoxolona a unas 1900 personas, incluidos voluntarios sanos, pacientes con cáncer, pacientes con nefropatías y pacientes con HAP.

En el estudio está previsto reclutar a unos 130 participantes de entre 18 y 75 años de edad (ambos inclusive) en aproximadamente 100 centros de estudio diferentes de todo el mundo. Los participantes se someterán a los procedimientos del estudio durante un período de entre 32 y 44 semanas, aproximadamente.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 130.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 11/07/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 04/07/2016. FECHA DICTAMEN 30/06/2016. FECHA INICIO PREVISTA 03/10/2016. FECHA INICIO REAL 05/10/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 05/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Reata Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 2801 Gateway Drive, Suite 150 TX 75063 Irving. PERSONA DE CONTACTO Reata Pharmaceuticals, Inc. - Clinical Study Manager. TELÉFONO 900834223. FAX . FINANCIADOR Reata Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2017.

CENTRO 2: COMPLEJO HOSPITALARIO DE TOLEDO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE TOLEDO. LOCALIDAD CENTRO TOLEDO. PROVINCIA TOLEDO. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA-LA MANCHA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2017.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRIN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRIN. LOCALIDAD CENTRO PALMAS DE GRAN CANARIA (LAS). PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Neumología. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2017.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO SANTANDER. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Neumología. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2017.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO Majadahonda. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2017.

CENTRO 6: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Neumología. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Bardoxolone Methyl. CÓDIGO RTA 402. DETALLE 24 weeks(Patients randomized to bardoxolone start at 5 mg/day and will dose-escalate to 10mg/day at Week 4 unless contraindicated clinically. Dose de-escalation is permitted during the study if indicated clinically up to a minimum of 2.5 mg/day). PRINCIPIOS ACTIVOS bardoxolone methyl. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.