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Fecha: 2016-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-003091-77.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO .

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO DE FASE III, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, ABIERTO DE AVELUMAB (MSB0010718C) EN MONOTERAPIA O EN COMBINACIÓN CON DOXORUBICINA LIPOSOMAL PEGILADA FRENTE A DOXORUBICINA LIPOSOMAL PEGILADA EN MONOTERAPIA EN PACIENTES CON CÁNCER DE OVARIO REFRACTARIO/RESISTENTE A PLATINO.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de ovario.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Cáncer de ovario epitelial, de las trompas de falopio o peritoneal histológicamente confirmado.
2. Enfermedad resistente/refractaria a platino, definida como la evolución de la enfermedad en los 180 días siguientes a la última administración de la dosis del tratamiento con platino (resistente) o la falta de respuesta o evolución de la enfermedad mientras se recibe el tratamiento basado en platino más reciente (refractario), respectivamente.
3. Se han recibido hasta 3 líneas de quimioterapia para la enfermedad platino sensible, la más reciente con platino y sin tratamiento previo para la enfermedad resistente a platino.
4. Enfermedad medible por una evaluación del investigador con al menos 1 lesión medible unidimensional mediante RECIST v. 1.1 que no se ha radiado previamente.
5. Al menos 18 años de edad (? 20 años en Japón).
6. Estado funcional (EF) según la escala ECOG de 0 a 1.
7. Esperanza de vida estimada de al menos 3 meses.
8. Disponibilidad confirmada de un bloque de tejido tumoral FFIP archivado, o un mínimo de 15 portaobjetos. Si no se dispone de tejido FFIP archivado, deberá obtenerse una muestra tumoral de novo (es decir, fresca) de acuerdo con las prácticas institucionales locales para las biopsias tumorales.
9. Función adecuada de la médula ósea, lo que incluye:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ? 1,5 x 109/l;
b. Recuento plaquetario ? 100 x 10 a la potencia de 9/l;
c. Hemoglobina ? 9 g/dl (se podrán efectuar transfusiones de sangre).
10. Función hepática adecuada, lo que incluye:
a. Nivel de bilirrubina total ?1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN).
b. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ? 2,5 x LSN.
11. Función renal adecuada a partir de los datos de:
a. Aclaramiento de creatinina ? 50 ml/min según lo calculado con la ecuación de Cockcroft-Gault.
12. Prueba de embarazo en suero/orina (en mujeres en edad fértil) negativa en la selección.
13. Las pacientes en edad fértil y en riesgo de embarazo deberán aceptar el uso de dos métodos anticonceptivos de alta eficacia durante todo el estudio y después de la última dosis del tratamiento asignado durante el tiempo siguiente.
a. Las pacientes que reciben avelumab en monoterapia: durante al menos 60 días después de la última dosis de avelumab.
b. Las pacientes que reciben PLD (en monoterapia o en combinación con avelumab): durante al menos 6 meses después de la última dosis de PLD.
14. Las pacientes que quieran y puedan cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas analíticas y demás procedimientos del estudio.
15. Constancia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado personalmente que indique que se ha informado a la paciente de todos los aspectos pertinentes del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tumor no epitelial, incluida neoplasia maligna mezclada con tumores Müllerian sin componentes graves de grado alto, o tumores de ovario con poca posibilidad de neoplasia maligna (es decir, tumores dudosos).
2. Tratamiento anterior con anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anticuerpos contra el antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluyendo ipilimumab, tremelimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco que actúe de manera específica sobre la coestimulación de linfocitos T o las vías de los puntos de control inmunitario).
3. Las pacientes con CEO resistente a PLD, como evidencia la falta de respuesta o progresión en los 6 meses tras la última dosis de PLD.
4. Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieran esteroides. Las pacientes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas serán aptas si han concluido su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o cirugía con anterioridad a la entrada en el estudio, han cesado el tratamiento con corticoesteroides para dichas metástasis durante al menos 4 semanas antes de la entrada al estudio y son neurológicamente estables.
5. Tratamiento anticancerígeno concurrente en los 28 días previos a la entrada al estudio, por ejemplo, tratamiento citoreductor, radioterapia (con la excepción de la radioterapia ósea paliativa), inmunoterapia o tratamiento de citoquinas (excepto para eritropoyetina); cirugía mayor en los 28 días previos a la entrada al estudio (excluida la biopsia de diagnóstico); uso de fármacos hormonales en los 7 días previos a la entrada al estudio; uso de cualquier fármaco en investigación en los 28 días previos a la entrada al estudio. Nota: las pacientes que reciban bisfosfonato o denosumab son aptas siempre que el tratamiento se haya iniciado al menos 14 días antes de la entrada al estudio.
6. Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna en los 5 años previos a la inscripción, excepto por carcinoma basocelular o epidermoide localizado de cuello de útero o de mama tratado adecuadamente.
7. Cualquiera de los trastornos siguientes en los 6 meses anteriores: infarto de miocardio, síndrome de QT largo congénito, torsade de pointes, arritmias (incluyendo taquiarritmia ventricular sostenida y fibrilación ventricular, bradicardia definida como < 50 lpm), bloqueo de la rama derecha y hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular), angina inestable, injerto de revascularización coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de ICC según la Asociación de Cardiología de Nueva York), accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática.
8. Arritmias cardíacas en curso de grado ?3 según los CTCAE del NCI, fibrilación auricular de cualquier grado, o intervalo QTc > 470 ms en la selección (media de ECG triplicado).
9. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50 % por MUGA o ecocardiograma 2D.
10. Cardiotoxicidad previa relacionada con antraciclina o exposición previa antraciclina cerca del límite de vida.
11. Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante alogénico de células madre.
12. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
13. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
14. Todas las pruebas del virus de la hepatitis B (VHB) o del virus de la hepatitis C (VHC) que indiquen infección aguda o crónica.
15. Administración de una vacuna del hígado en los 30 días previos a la entrada al estudio.
16. Uso anterior o actual de inmunodepresores en los 7 días previos a la aleatorización. A continuación se muestran las excepciones a estos criterios de exclusión:
a. Esteroides intranasales, inhalados o tópicos, o inyecciones locales de esteroides (por ejemplo, inyección intraarticular);
b. Corticoesteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente;
c. Esteroides como premedicación para tratar las reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para TAC).
17. Enfermedad autoinmunitaria activa que pueda empeorar al recibir inmunoestimuladores. Son aptos para participar las pacientes con diabetes tipo 1, vitíligo, psoriasis o enfermedad hipo o hipertiroidea que no requiera tratamiento con inmunodepresores.
18. Reacciones graves de hipersensibilidad conocidas a anticuerpos monoclonales (para los grupos A y B) o preparaciones liposómicas (para los grupos B y C), cualquier antecedente de anafilaxis o asma descontrolada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada de la iniciativa global para el asma de 2011).19
19. Toxicidad persistente de grado ? 2 relacionada con el tratamiento anterior. Sin embargo, se acepta la neuropatía sensitiva de grado 2.
Ver lista completa en el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia general (SG).

VARIABLES SECUNDARIAS - Eficacia: Respuesta objetiva, supervivencia sin progresión (SSP), duración de la respuesta (DR) y control de la enfermedad (CE) según determine la revisión central independiente enmascarada (BICR) y el investigador (según la evaluación de los RECIST, versión 1.1). (Apéndice 3).
- Seguridad: Acontecimientos adversos (AA) (clasificados según la escala NCI CTCAE versión 4.03); anomalías analíticas (clasificadas según la escala NCI CTCAE versión 4.03); constantes vitales (tensión arterial y frecuencia cardíaca); electrocardiogramas (ECG), ecocardiograma (ECO) o exámenes de ventriculografía nuclear (MUGA).
- Farmacocinética: Parámetros FC, entre los que se incluyen la Cmín de avelumab: Cmáx, volumen de distribución (Vd), aclaramiento (acl.) y área bajo la curva de concentración-tiempo (ABC) de doxorubicina (muestras de PLD).
- Inmunogenicidad: Incidencia de anticuerpos antifármaco (ADA) y anticuerpos neutralizadores (Nab) frente a avelumab.
- Biomarcadores candidatos predictivos en tejido tumoral (incluyendo, entre otros, la expresión de PD-L1 y los linfocitos T CD8+ infiltrantes mediante inmunohistoquímica [IHQ]).
- Resultados notificados por la paciente: Escalas EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-OV28 y EuroQol de 5 dimensiones (EQ-5D).

OBJETIVO PRINCIPAL - Demostrar si avelumab administrado en monoterapia o en combinación con doxorubicina liposomal pegilada (PLD) es superior a la administración de PLD en monoterapia en la prolongación de la supervivencia general (SG) de pacientes con cáncer de ovario refractario/resistente a platino.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la actividad antitumoral de avelumab en monoterapia o en combinación con PLD frente a PLD en monoterapia en pacientes con cáncer de ovario.
- Evaluar el perfil de seguridad global de avelumab en monoterapia o en combinación con PLD frente a PLD en monoterapia en pacientes con cáncer de ovario.
- Caracterizar la farmacocinética (FC) de doxorubicina (muestras de PLD) y de avelumab al administrarse en combinación, así como evaluar el efecto de avelumab en la FC de doxorubicina (muestras de PLD) y el efecto de PLD en la FC de avelumab.
- Analizar la inmunogenicidad de avelumab.
- Evaluar los biomarcadores candidatos predictivos de la sensibilidad o resistencia a avelumab en monoterapia o PLD en combinación con avelumab en el tejido tumoral antes del tratamiento, que podrían ser útiles para identificar las subpoblaciones de pacientes con más probabilidades de beneficiarse del tratamiento.
- Ver lista completa en el protocolo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Según protocolo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Según protocolo.

JUSTIFICACION El cáncer de ovario es la principal causa de muerte de cáncer ginecológico y la quinta causa más común de mortalidad por cáncer entre mujeres. Aunque la esperanza de supervivencia a largo plazo puede llegar a ser muy elevada, las mujeres a las que se les diagnostica cáncer de ovario avanzado siguen presentando una supervivencia de 5 años inferior al 30 %.
No existen tratamientos altamente eficaces en la población resistente/refractaria a platino, aunque los agentes no relacionados con el platino han demostrado una eficacia antitumoral razonable en un subgrupo de pacientes.
Avelumab es un nuevo fármaco en investigación, que se cree que funciona ayudando a las células del sistema inmunitario a luchar contra las células cancerosas.
Doxorrubicina liposomal pegilada (PLD) tiene una actividad probada siendo clínica habitual en el tratamiento del cáncer de ovario resistente/refractario a platino. Por su parte, la combinación de PLD o quimioterapias con avelumab aumenta la actividad antitumoral.
La respuesta del cuerpo a las células cancerosas juega un papel fundamental en esta enfermedad. En este sentido, existe evidencia de la acción clínica de avelumab en pacientes de cáncer de ovario. Por otro lado, la quimioterapia mejora la presencia de antígenos y la inmunogenicidad, lo que aumenta la susceptibilidad al ataque inmune.
Está actualmente bajo investigación si el uso de avelumab, solo o en combinación con PLD, se podría utilizar para tratar el cáncer de ovario.
La finalidad principal del estudio es comparar los efectos del fármaco de avelumab (MSB0010718C), administrado en monoterapia o combinado con PLD, con los de PLD administrada en monoterapia para averiguar cuál es la mejor pauta para tratar el cáncer de ovario.
En este estudio participarán unas 550 personas. Está previsto que el estudio se lleve a cabo en aproximadamente 200 centros de investigación diferentes de unos 20 países.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 550.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 24/05/2016. FECHA DICTAMEN 18/05/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/06/2016. FECHA INICIO REAL 06/07/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 04/09/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 19/04/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pfizer Inc, 235 East 42nd Street, New York, NY 10017. DOMICILIO PROMOTOR 1055 Science Centre Drive CA 92121 San Diego, California. PERSONA DE CONTACTO Pfizer Inc - Clinical Trials.gov Call Center. TELÉFONO +1 800 718 1021. FINANCIADOR Pfizer Inc, 235 East 42nd Street, New York, NY 10017. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Centro Integral Oncologico Clara Campal

NOMBRE CENTRO Centro Integral Oncologico Clara Campal. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 2: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 3: HOSPITAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO CÓRDOBA. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 4: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA BADALONA (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA BADALONA (ICO). LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado.

CENTRO 5: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA (ICO). LOCALIDAD CENTRO GIRONA. PROVINCIA GIRONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 7: HOSPITAL NUESTRA SEÑORA DE VALME

NOMBRE CENTRO HOSPITAL NUESTRA SEÑORA DE VALME. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 9: CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA

NOMBRE CENTRO CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARI ARNAU DE VILANOVA DE LLEIDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI ARNAU DE VILANOVA DE LLEIDA. LOCALIDAD CENTRO LLEIDA. PROVINCIA LLEIDA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Oncologia.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Avelumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Avelumab. CÓDIGO MSB0010718C. DETALLE Minimum 16 weeks
(Day 1 and Day 15 of each cycle - each cycle is 4 weeks). PRINCIPIOS ACTIVOS Avelumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: PEGYLATED LIPOSOMAL DOXORUBICIN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Caelyx 2 mg/ml concentrate for solution for infusion. DETALLE 16 weeks
Day 1 and Day 15 of each cycle - each cycle is 4 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS PEGYLATED LIPOSOMAL DOXORUBICIN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: PEGYLATED LIPOSOMAL DOXORUBICIN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN DOXIL® (doxorubicin hydrochloride liposome injection). DETALLE 16 weeks
Day 1 and Day 15 of each cycle - each cycle is 4 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS PEGYLATED LIPOSOMAL DOXORUBICIN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.