Estudio de fase III de LDK378 frente a quimioterapia estándar en pacientes con NSCLC avanzado ALK+ que han sido tratados con quimioterapia y crizotinib.

Fecha: 2013-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-005637-36.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase III de LDK378 frente a quimioterapia estándar en pacientes con NSCLC avanzado ALK+ que han sido tratados con quimioterapia y crizotinib.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, abierto de LDK378 oral frente a quimioterapia estándar en pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con reordenamiento de ALK (ALK-positivo) que han sido tratados previamente con quimioterapia (doblete con platino) y crizotinib.

INDICACIÓN PÚBLICA cáncer de pulmón de células no pequeñas.

INDICACIÓN CIENTÍFICA cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Diagnóstico confirmado histológicamente o citológicamente de NSCLC que lleva un reordenamiento de ALK determinado mediante la prueba aprobada por la FDA Vysis Break Apart FISH Probe Kit(Abbott Molecular Inc) y el algoritmo de puntuación (incluyendo criterios de positividad).
2. NSCLC en Estadio IIIB o IV.
3. ?Retirado de la versión 00 del protocolo previa?
4. Edad de 18 años o superior en el momento del consentimiento informado.
5. Esperanza de vida ? 12 meses.
6. Estado de actividad de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0-2.
7. Los pacientes deben haber recibido tratamiento previo con crizotinib para el tratamiento de NSCLC localmente avanzado o metastásico. Se permitirá más de una tanda de crizotinib previa.
-- Será necesario un mínimo de 21 días de tratamiento con crizotinib para calificar como una tanda previa de crizotinib (a menos que se retirada crizotinib debido a enfermedad progresiva (EP) tras una tanda de tratamiento más corta).
-- Los pacientes pueden haber interrumpido la terapia con crizotinib por progresión de la enfermedad, intolerancia u otra razón.
-- No es necesaria ninguna secuencia en particular de crizotinib y quimioterapia previa para la inclusión, o bien puede incluir el último tratamiento recibido por el paciente.
8. Los pacientes deben haber recibido uno o dos regímenes (incluyendo doblete con platino) de quimioterapia citotóxica para el tratamiento de NSCLC localmente avanzado o metastásico:
-- a. Se permitirá la terapia previa con bevacizumab si formaba parte de un régimen previo basado en platino.
-- b. Se permitirá la terapia de mantenimiento previa (p.e., bevacizumab o pemetrexed) si formaba parte de un régimen previo basado en platino.
-- c. La quimioterapia citotóxica neoadyuvante o adyuvante contabilizará como un régimen de tratamiento previo, si hubo recaída en los 12 meses siguientes desde el final de la quimioterapia citotóxica neoadyuvante o adyuvante, respectivamente.
-- d. Para regímenes de quimioterapia administrados cada 21 o 28 días, será necesario un mínimo de dos ciclos para calificar como un régimen de quimioterapia previo (a menos que la quimioterapia fuera interrumpida debido a EP después de un ciclo). Si la quimioterapia fue interrumpida por una razón distinta a progresión de la enfermedad después de solo un ciclo, entonces este régimen no contabiliza como línea previa de quimioterapia. Los pacientes deben haber recibido un doblete con platino previo.
--e. Si los pacientes recibieron dos regímenes de quimioterapia previos, los pacientes no deben haber recibido pemetrexed y docetaxel.
--f. No es necesaria ninguna secuencia en particular de crizotinib y quimioterapia previa para la inclusión, o bien puede incluir el último tratamiento recibido por el paciente.
9. Los pacientes deben tener progresión de la enfermedad documentada a la inclusión en el estudio.
10. Al menos una lesión medible según definido según RECIST 1.1. Una lesión en una zona previamente irradiada solo puede ser contabilizada como lesión diana si hay un claro signo de progresión desde la irradiación.
11. Deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticáncer previas a grado ? 1 (CTCAE v 4.03). Excepción a este criterio: los pacientes con cualquier grado de alopecia pueden entrar en el estudio.
12. Deben cumplir los siguientes valores de laboratorio en la visita de selección:
? recuento de leucocitos ? 4 x 109/L;
? recuento absoluto de neutrófilos ? 1,5 x 109/L;
? plaquetas ? 100 x 109/L;
? Hgb ? 9 g/dL;
? creatinina en suero < 1,5 mg/dL y/o aclaramiento de creatinina calculado (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault) ? 50 mL/min;
? bilirrubina total < 1,5 x LSN, excepto para pacientes con el síndrome de Gilbert, que solo pueden ser incluidos si bilirrubina total < 3,0 x LSN o bilirrubina directa < 1,5 x LSN;
? AST < 2,5 x LSN, excepto para pacientes con metástasis hepáticas, que solo se incluyen si AST < 5 x LSN;
? ALT < 2,5 x LSN, excepto para pacientes con metástasis hepáticas, que solo se incluyen ASL < 5 x LSN;
? fosfatasa alcalina (FA) < 5,0 x LSN.
? AMILASA EN SUERO ? 2 x LSN;
? LIPASA EN SUERO ? LSN;
? GLUCOSA PLASMATICA EN AYUNAS ? 175 mg/dL (? 9,8 mmol/L).
13. Los pacientes deben tener los siguientes valores de laboratorio DLN (dentro de los límites normales) o corregidos dentro de los límites de normalidad con suplementos durante la selección:
? Potasio DLN.
? Magnesio DLN.
? Fósforo DLN.
? Calcio total (corregido para albumina en suero) DLN.
14. El consentimiento informado por escrito para el estudio principal debe haber sido obtenido antes de realizar cualquier procedimiento de selección. Si el consentimiento no se puede expresar por escrito, debe ser formalmente documentado y con testigo, idealmente por un testigo creíble independiente.
15. EL PACIENTE TIENE EL deseo y capacidad de cumplir con las visitas programadas, planes de tratamiento, pruebas analíticas y otros procedimientos del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de LDK378 (celulosa microcristalina, manitol, crospovidona, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio).
2. Historia de reacción de hipersensibilidad severa a pemetrexed, si la elección del investigador para la quimioterapia de referencia es pemetrexed.
3. Pacientes con historia de reacción de hipersensibilidad severa a docetaxel o a otros fármacos formulados con polisorbato 80, si la elección del investigador para la terapia de referencia es docetaxel.
4. Metástasis sintomáticas del SNC que son neurológicamente inestables o ha sido necesario aumentar las dosis de esteroides en las 2 semanas previas a la entrada en el estudio para controlar los síntomas del SNC.
5. Historia de meningitis carcinomatosa.
6. Más de un régimen previo de quimioterapia citotóxica para el tratamiento de NSCLC localmente avanzado o metastásico.?
6a. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis intersticial, incluyendo neumonitis por radiación clínicamente significativa
7. Terapia previa con otro agente inhibidor de ALK en investigación o aprobado a excepción de crizotinib
8. Terapia anticancerosa sistémica previa aparte de crizotinib y un régimen de quimioterapia citotóxica previo para NSCLC localmente avanzado o metastásico.
9. Haber recibido radioterapia torácica para campos pulmonares ? 4 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio o pacientes que no se han recuperado de las toxicidades relacionadas con la radioterapia.
10. Cirugía mayor en las 4 semanas previas (2 semanas para resección de metástasis cerebrales) a iniciar el tratamiento del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dichos procedimientos. La CTVA y la mediastinoscopia no se contabilizarán como cirugía mayor, y los pacientes pueden ser incluidos en el estudio ? 2 semanas después del procedimiento.
11. Presencia o historia de una enfermedad maligna distinta de NSCLC que ha sido diagnosticada y/o precisó terapia en los últimos 3 años. Excepciones a esta exclusión incluyen las siguientes: cánceres cutáneos de células basales y de células escamosas totalmente resecados, y carcinoma in situ de cualquier tipo totalmente resecado.
12. Enfermedad cardiaca no controlada y/o acontecimiento cardiaco reciente (en los últimos 6 meses) clínicamente significativo, como:
? angina inestable en los 6 meses previos a la selección;
? infarto de miocardio en los 6 meses previos a la selección;
? historia documentada de insuficiencia cardiaca congestiva (clasificación funcional III-IV de la Asociación del Corazón de Nueva York);
? hipertensión no controlada definida como una PAS ? 160 mm Hg y/o PAD ? 100 mm Hg, con o sin medicación antihipertensiva
? permitido el inicio o ajuste de medicación(es) antihipertensiva(s) antes de la selección;
? arritmias ventriculares; arritmias supraventriculares y nodales no controladas con medicación;
? otra arritmia cardiaca no controlada con medicación;
? QT corregido > 470 mseg utilizando la corrección de Fridericia en el ECG de la selección
13. Alteración de la función GI o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de LDK378
14. Pacientes que reciben tratamiento con medicaciones que cumplen uno de los siguientes criterios y que no pueden ser interrumpidas al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento con LDK378 y a lo largo de todo el estudio:
a.Inhibidores fuertes o inductores fuertes de CYP3A4/5 (Apéndice 1).
b.Medicaciones con un bajo índice terapéutico que son principalmente metabolizados por CYP3A4/5, CYP2C8 y/o CYP2C9 (Apéndice 1).
c.Medicación con un riesgo conocido de prolongación del intervalo QT o que inducen Torsades de Pointes (Apéndice 1).
15. Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con warfarina sódica (Coumadin®) o cualquier otro anticoagulante derivado de cumarina.
16. Pacientes que reciben dosis de corticosteroides inestables o crecientes.
17. Pacientes que reciben tratamiento con algún anticonvulsivante inductor enzimático que no puede ser interrumpido al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, y durante todo el estudio. Los pacientes con anticonvulsivantes no inductores enzimáticos son elegibles.
18. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
19. Mujer en edad fértil, a menos que esté utilizando métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la dosificación y durante 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudiode LDK378. Para pacientes mujeres tratadas con quimioterapia de referencia (docetaxel o pemetrexed), deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el estudio y durante al menos 6 meses después de suspender el tratamiento con quimioterapia de referencia o según la información del producto aprobada localmente.
22. ANTECEDENTES DE PANCREATITIS O ANTECEDENTES DE AMILASA O DE LIPASA AUMENTADAS DEBIDO A ENFERMEDAD PANCREATICA.

VARIABLES PRINCIPALES PFS, definida como el tiempo desde la fecha de aleatorización a la fecha de la primera progresión de la enfermedad documentada (evaluada por el CRIC para RECIST 1.1) o fecha de muerte debida a cualquier causa.

VARIABLES SECUNDARIAS SG, definida como tiempo desde la fecha de aleatorización a fecha de muerte debida a cualquier causa
TRG, definida como la proporción de pacientes con una mejor respuesta global definida como respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP); (RC+RP)
DOR, definida como el tiempo desde la fecha de la primera RC o RP documentada hasta la fecha de primera progresión de la enfermedad documentada o muerte debida a cáncer subyacente
DCR, definido como la proporción de pacientes con mejor respuesta global de RC, RP, o enfermedad estable (EE)
TTR, definida como el tiempo desde la fecha de aleatorización a la primera fecha de respuesta documentada (RC o RP)
PFS evaluada por el investigador
Acontecimientos adversos (AAs), ECGs y anomalías de laboratorio
Puntuaciones del paciente en los cuestionarios EORTC QLQ-C30/LC13, LCSS, y EQ-5D
Perfiles de concentración plasmática-tiempo de LDK378 y parámetros de PK individuales apropiados en base al modelo de población para PK.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es comparar la actividad antitumoral de LDK378 frente a quimioterapia de referencia, medida por la supervivencia sin progresión (PFS) determinada por un Comité de Revisión Independiente Ciego (CRIC).

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la actividad antitumoral de LDK378 frente a quimioterapia de referencia, medido por la tasa de respuesta global (TRG), duración de respuesta (DOR), tasa de control de la enfermedad (DCR), y tiempo hasta la respuesta (TTR) determinado por el CRIC y por los investigadores
Evaluar la actividad antitumoral de LDK378 frente a quimioterapia de referencia, medido por PFS determinado por los investigadores
Evaluar el perfil de seguridad de LDK378 frente a quimioterapia de referencia
Evaluar el efecto de LDK378 frente a quimioterapia de referencia en los resultados notificados por el paciente (PRO), incluyendo síntomas relacionados con le enfermedad, funcionamiento, y calidad de vida relacionada con la salud
Caracterizar la farmacocinética (PK) de LDK378.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Mes 18.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Para clave secundaria:
Mes 18

Para otras claves secundarias:
Mes 18.

JUSTIFICACION El objetivo principal de este estudio es comparar la actividad antitumoral de LDK378 frente a quimioterapia de referencia en pacientes previamente tratados con quimioterapia (un régimen de doblete con platino) y crizotinib.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 236.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 17/07/2013. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Novartis Farmacéutica, S.A. - Departamento Médico Oncología (GMO). TELÉFONO 34 900353036. FAX 34 93 2479903. FINANCIADOR Novartis Pharma Services AG. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 4: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 5: HOSPITAL DE SABADELL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SABADELL. LOCALIDAD CENTRO SABADELL. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 7: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 8: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARI QUIRÓN DEXEUS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI QUIRÓN DEXEUS. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO SERVICIO DE ONCOLOGIA MEDICA.

CENTRO 11: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO CORUÑA (A). PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica.

CENTRO 12: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO SANTIAGO DE COMPOSTELA. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: LDK378

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO LDK378. DETALLE después de la finalización del estudio tras el análisis final de OS, según la opinión del investigador, los pacientes podrán beneficiarse del tratamiento de LDK378 a través de un protocolo de extensión por separado. PRINCIPIOS ACTIVOS LDK378. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: PEMETREXED

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN PEMETREXED. NOMBRE CIENTÍFICO PEMETREXED. DETALLE Treatment duration will
continue until disease progression, unacceptable toxicity, patient withdrawal, death, or
discontinuation from study treatment for any other reason. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMETREXED. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: DOCETAXEL

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN DOCETAXEL. NOMBRE CIENTÍFICO DOCETAXEL. DETALLE Treatment duration will
continue until disease progression, unacceptable toxicity, patient withdrawal, death, or
discontinuation from study treatment for any other reason. PRINCIPIOS ACTIVOS DOCETAXEL. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.