Estudio de fase III, aleatorizado y doble ciego de quimioterapia con carboplatino-paclitaxel/nab-paclitaxel con o sin pembrolizumab (MK-3475) en sujetos con cáncer de pulmón no microcítico, epidermoide, metastásico, en primera línea de tratamiento (KEYNOTE-407).

Fecha: 2016-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-000229-38.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase III, aleatorizado y doble ciego de quimioterapia con carboplatino-paclitaxel/nab-paclitaxel con o sin pembrolizumab (MK-3475) en sujetos con cáncer de pulmón no microcítico, epidermoide, metastásico, en primera línea de tratamiento (KEYNOTE-407).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III, aleatorizado y doble ciego de quimioterapia con carboplatino-paclitaxel/nab-paclitaxel con o sin pembrolizumab (MK-3475) en sujetos con cáncer de pulmón no microcítico, epidermoide, metastásico, en primera línea de tratamiento (KEYNOTE-407).

INDICACIÓN PÚBLICA CPNM epidermoide metastásico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA NA.

CRITERIOS INCLUSIÓN Para poder participar en este ensayo, los sujetos deberán:
1. Tener un diagnóstico con confirmación histológica o citológica de CPNM epidermoide en estadio IV (M1a o M1b según el AJCC, 7ª edición). Se admitirá a pacientes con histología mixta (por ejemplo, adenoepidermoide) si la muestra contiene el componente epidermoide.
2. Tener enfermedad medible conforme a los criterios RECIST 1.1 según la evaluación radiológica/del investigador del centro local. Las lesiones diana ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán medibles siempre que se haya demostrado progresión en dichas lesiones.
3. No haber recibido previamente tratamiento sistémico para el CPNM metastásico. Los sujetos que hayan recibido tratamiento adyuvante o neoadyuvante podrán participar en el estudio si dicho tratamiento se completó al menos 12 meses antes de la aparición de la enfermedad metastásica.
4. Haber proporcionado tejido tumoral procedente de focos no irradiados antes de la biopsia; a fin de determinar el estado relativo a PD-L1 antes de la aleatorización se preferirán muestras fijadas en formol después de que se haya diagnosticado la afectación metastásica. Se admitirán biopsias obtenidas antes de que el paciente reciba la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante si no es factible una biopsia reciente.
5. Tener una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
6. Tener una esperanza de vida de al menos 3 meses.
7. Presentar un estado funcional de 0 o 1 según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
8. Tener una función orgánica adecuada, conforme a lo indicado por los valores analíticos siguientes (Tabla 1)
9. Las mujeres en edad fértil (sección 5.7.2) deberán tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa en las 72 horas previas a la administración de la primera dosis de la medicación del estudio. Si el resultado de la prueba en orina es positivo o no puede confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
10. Las pacientes en edad fértil (sección 5.7.2) deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado como se indica en la sección 5.7.2 - Anticoncepción, durante el estudio y hasta 120 días después de la última dosis de la medicación del estudio.
Nota: La abstinencia será aceptable cuando sea el modo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido de la participante.
11. Los varones con una pareja en edad fértil deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado como se indica en la sección 5.7.2 - Anticoncepción, desde la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los varones con parejas embarazadas deberán comprometerse a utilizar preservativo; no será necesario que la pareja embarazada utilice otro anticonceptivo.
Nota: La abstinencia será aceptable cuando sea el modo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido del participante.
12. El sujeto ha accedido voluntariamente a participar dando su consentimiento o asentimiento informado por escrito. También podrán otorgar su consentimiento o asentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Deberá excluirse al sujeto de participar en el ensayo si:
1. Tiene CPNM de histología no epidermoide. Los tumores mixtos se clasificarán según el tipo celular predominante; si existen elementos microcíticos, el sujeto no podrá participar; en el caso de la histología no microcítica, si existen elementos epidermoides (p. ej., adenoepidermoide), el sujeto será elegible; no es necesario que el elemento epidermoide sea el predominante.
2. Está participando o ha participado en un estudio de un fármaco o dispositivo en investigación y está recibiendo o ha recibido el tratamiento o dispositivo en investigación en las 4 semanas anteriores a la administración de pembrolizumab.
3. Antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo:
a. Ha recibido quimioterapia citotóxica sistémica previa para la metástasis
b. Ha recibido otro tratamiento antineoplásico dirigido o biológico (p. ej., erlotinib, crizotinib, cetuximab) para la metástasis
c. Se sometió a una intervención de cirugía mayor (<3 semanas antes de la primera dosis)
4. Recibió radioterapia en el pulmón de > 30 Gy en los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
5. Finalizó la radioterapia paliativa en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
6. Está previsto que necesite una segunda modalidad de tratamiento antineoplásico durante el estudio.
7. Ha recibido una vacuna de virus vivos en los 30 días previos al comienzo previsto del tratamiento. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contengan virus vivos.
8. Tiene antecedentes conocidos de neoplasias malignas, salvo si el sujeto se ha sometido a un tratamiento potencialmente curativo y no ha habido indicios de recidiva de la enfermedad durante 5 años desde el comienzo de ese tratamiento.
9. Tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente podrán participar si llevan al menos 2 semanas clínicamente estables y no muestran indicios de metástasis nuevas o que hayan aumentado de tamaño y además no toman esteroides desde 3 días antes de la administración de la medicación del estudio. Las metástasis cerebrales estables conforme a esta definición deberán haberse confirmado antes de la primera dosis del medicamento del estudio. Los sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas (es decir, sin síntomas neurológicos, que no necesitas corticosteroides y sin lesiones de >1,5 cm) pueden participar, pero deberán someterse a estudios de imagen periódicos del cerebro como foco de enfermedad.
10. Tiene neuropatía periférica preexistente de grado ¿ 2 según los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE), versión 4.
11. Ha tenido previamente una reacción grave de hipersensibilidad al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal.
12. Tiene sensibilidad conocida a algún componente del carboplatino o del paclitaxel o nab-paclitaxel.
13. Presenta una enfermedad autoinmunitaria activa que ha necesitado tratamiento sistémico en los dos años precedentes (con medicamentos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores). El tratamiento de reposición (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
14. Recibe tratamiento crónico con esteroides sistémicos. No se excluirá del estudio a los sujetos con asma que necesiten un uso intermitente de broncodilatadores, esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides.
15. Ha recibido tratamiento previo con algún otro fármaco anti-PD-1, PD-L1 o PD-L2 o con un anticuerpo o una molécula pequeña dirigidos a otros mecanismos o receptores inmunorreguladores. Ha participado en algún otro ensayo de pembrolizumab y ha sido tratado con pembrolizumab.
Los ejemplos de anticuerpos de este tipo incluyen, entre otros, anticuerpos contra IDO, PD-L1, IL-2R, GITR.
16. Presenta una infección activa con necesidad de tratamiento.
17. Tiene antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (positivo conocido para anticuerpos contra el VIH 1 o 2).
18. Tiene hepatitis B o C activa conocida. La hepatitis B activa se define como un resultado positivo para HBsAg conocido. La hepatitis C activa se define por un resultado positivo demostrado de anticuerpos contra el VHC y por un resultado cuantitativo de ARN del VHC por encima del límite inferior de detección del análisis.
19. Tiene antecedentes o signos actuales de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación del sujeto durante la totalidad del estudio o hacer que la participación no sea lo mejor para el sujeto.
Leer en el protocolo criterios 20,21,22 y 23.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Supervivencia sin progresión (SSP) evaluada conforme a los criterios RECIST 1.1 según lo determinado por un laboratorio central de imagen independiente que desconocerá la asignación del tratamiento.
2. Supervivencia global (SG).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. tasa de respuesta objetiva (TRO) conforme a los criterios RECIST 1.1 según lo determinado por un laboratorio central de imagen independiente que desconocerá la asignación del tratamiento.
2. Duración de la respuesta: según criterios RECIST 1.1 determinado por un laboratorio central de imagen independiente que desconocerá la asignación del tratamiento
3. Seguridad evaluada por una variedad de parámetros de acontecimientos adversos.

OBJETIVO PRINCIPAL En sujetos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) epidermoide y metastásico, en primera línea de tratamiento, que reciben la quimioterapia habitual elegida por el investigador (carboplatino y un taxano):
1. Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los criterios RECIST 1.1, determinada por un laboratorio central de imagen, en sujetos tratados con pembrolizumab en comparación con un placebo.
2. Evaluar la supervivencia global (SG) en sujetos tratados con pembrolizumab en comparación con un placebo.

OBJETIVO SECUNDARIO En sujetos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) epidermoide y metastásico, en primera línea de tratamiento, que reciben la quimioterapia habitual elegida por el investigador (carboplatino y un taxano):
1. Evaluar la tasa de respuestas objetivas (TRO) y la duración de la respuesta (DR) conforme a los criterios RECIST 1.1, determinadas por un laboratorio central de imagen, en sujetos tratados con pembrolizumab en comparación con un placebo.
2. Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad del pembrolizumab.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Análisis Intermedio 1:
Momento: -Se llevará a cabo después de que aproximadamente 200 sujetos hayan tenido aproximadamente 28 semanas de seguimiento.
Proposito: demostrar la superioridad de pembroluzimab en combinación con carboplatino y un taxano en tasa de respuesta objetiva (TRO)

Análisis Intermedio 2:
Momento; Se realizará después de alcanzar un determinado número de casos de supervivencia sin progresión (SSP) (aproximadamente 331 casos)
Proposito:
1.Demostrar la superioridad de pembroluzimab en combinación con carboplatino y un taxano en SSP
2. Demostrar la superioridad de pembroluzimab en combinación con carboplatino y un taxano en Supervivencia global.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Todos las variables secundarias de eficacia serán evaluados como parte del análisis final de este ensayo. Las variables de seguridad serán evaluadas en cada momento especificado para los principales valoraciones de eficacia.

JUSTIFICACION El tratamiento del CPNM representa una importante necesidad médica por cubrir. En comparación con el CPNM no epidermoide, las opciones terapéuticas de primera línea para los pacientes con CPNM epidermoide se encuentran algo limitadas. Los antimetabolitos más modernos, como pemetrexed, tienen escasa o nula actividad en los pacientes con histología epidermoide y los tratamientos antiangiogénicos, como bevacizumab, no se utilizan por problemas de toxicidad, entre ellos, hemorragias pulmonares graves.No aportado.Un doblete de quimioterapia a base de platino, junto con un taxano o gemcitabina, sigue siendo la piedra angular el tratamiento de primera línea en los pacientes sin tratamiento previo y con recidivas. Recientemente, la Food and Drug Administration estadounidense aprobó el uso de necitumumab en combinación con gemcitabina y cisplatino. El beneficio absoluto de la adición de necitumumab a un doblete con platino sigue siendo pequeño y aún no es de uso extendido debido a problemas de toxicidad, así como a la necesidad de utilizar un tratamiento a base de cisplatino.Se necesitan opciones más modernas de combinación con quimioterapia que cuenten con mejores resultados de eficacia, seguridad y tolerabilidad en el tratamiento de primera línea del CPNM epidermoide en estadio IV. Carboplatino con paclitaxel o nab-paclitaxel es una de las opciones habituales aceptadas en estos pacientes. A tenor de los datos preliminares de seguridad y eficacia obtenidos en estudios sobre la combinación con pembrolizumab y otros inhibidores del PD-L1, en el presente estudio se utilizará carboplatino y, a elección del investigador, paclitaxel o nab-paclitaxel en dosis aprobadas como quimioterapia de base en ambos grupos del estudio.Los pacientes incluidos en este estudio deben tener un diagnóstico confirmado de CPNM epidermoide en estadio IV, tener enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, no haber recibido tratamiento sistémico previo para el CPNM metastásico, haber facilitado tejido tumoral procedente de zonas no irradiadas antes de la biopsia, tener una esperanza de vida de al menos 3 meses, presentar un estado funcional de 0 o 1 según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y tener una función orgánica adecuada.Los pacientes serán excluidos del estudio si tienen antecedentes conocidos de neoplasias malignas (salvo si el sujeto se ha sometido a un tratamiento potencialmente curativo y no ha habido indicios de recidiva de la enfermedad durante 5 años desde el comienzo de ese tratamiento), metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa, si tienen una neuropatía periférica preexistente, si han tenido previamente una reacción grave de hipersensibilidad al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal, si tienen una sensibilidad conocida a algún componente del carboplatino o del paclitaxel o nab-paclitaxel, si presentan una enfermedad autoinmunitaria activa que ha necesitado tratamiento sistémico en los dos años precedentes, si reciben tratamiento crónico con esteroides sistémicos, si presentan una infección activa con necesidad de tratamiento, si tienen antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o si tienen hepatitis B o C activa conocida. La hepatitis B activa se define como un resultado de HBsAg positivo. La hepatitis C activa se define por un resultado positivo demostrado de anticuerpos contra el VHC y por un resultado cuantitativo de ARN del VHC por encima del límite inferior de detección del análisis.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 560.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA AUTORIZACIÓN 08/07/2016. FECHA DICTAMEN 27/06/2016. FECHA INICIO PREVISTA 17/06/2016. FECHA INICIO REAL 06/10/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 01/12/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive, P. O. Box 100 08889-0100 New Jersey,. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de Espa?a S.A. - Investigaci?n Cl?nica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncolog?a.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncolog?a.

CENTRO 3: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncolog?a M?dica.

CENTRO 4: HOSPITAL VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncolog?a M?dica.

CENTRO 5: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncolog?a M?dica.

CENTRO 6: Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

NOMBRE CENTRO Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncolog?a M?dica.

CENTRO 7: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE. LOCALIDAD CENTRO ALICANTE/ALACANT. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncolog?a M?dica.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO LUCUS AUGUSTI

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LUCUS AUGUSTI. LOCALIDAD CENTRO LUGO. PROVINCIA LUGO. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncolog?a M?dica.

CENTRO 9: COMPLEJO HOSPITALARIO DE JA?N

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE JA?N. LOCALIDAD CENTRO JAÉN. PROVINCIA JAÉN. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncolog?a M?dica.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: PACLITAXEL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Abraxane. NOMBRE CIENTÍFICO Nab-paclitaxel ABRAXANE. DETALLE Q1W for 4 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS PACLITAXEL. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: PACLITAXEL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Paclitaxel Actavis. NOMBRE CIENTÍFICO Paclitaxel Actavis. DETALLE Q3W; for 4 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS PACLITAXEL. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: PACLITAXEL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Paclitaxel Amneal. NOMBRE CIENTÍFICO Paclitaxel Amneal. DETALLE Q3W for 4 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS PACLITAXEL. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: CARBOPLATIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Carboplatin Actavis. NOMBRE CIENTÍFICO Carboplatin. DETALLE Q3W for 4 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS CARBOPLATIN. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Keytruda. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE 35 treatment administrations once every 3 weeks (QW3) plus 17 cycles if eligible. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.