Estudio de fase III, aleatorizado, de pembrolizumab administrado de forma concomitante con quimiorradioterapia y como tratamiento de mantenimiento frente a la quimiorradioterapia sola en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello localmente avanzado (KEYNOTE-412).

Fecha: 2017-02. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-003934-25.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase III, aleatorizado, de pembrolizumab administrado de forma concomitante con quimiorradioterapia y como tratamiento de mantenimiento frente a la quimiorradioterapia sola en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello localmente avanzado (KEYNOTE-412).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

INDICACIÓN PÚBLICA Carcinoma epidermoide de cabeza y cuello localmente avanzado.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma epidermoide de cabeza y cuello localmente avanzado (CECC LA).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Tener un nuevo diagnóstico de carcinoma epidermoide con confirmación anatomopatológica:
a.Positivo para p16 en muestra bucofaríngea
i.T4 (N0-N3), M0; o bien
ii.N3 (T1-T4), M0
O BIEN
b.Negativo para p16 en muestra bucofaríngea
i.algún T3-4 (N0-N3), M0; o bien
ii.algún N2a-3 (T1-T4), M0
O BIEN
c.Laringe/hipofaringe/cavidad bucal (independiente de p16)
i.algún T3-4 (N0-N3), M0; o bien
ii.algún N2a-3 (T1-T4), M0
Nota: Los sujetos con tumores en la cavidad bucal deberán presentar enfermedad no resecable.
2.Estar dispuestos a otorgar su consentimiento informado por escrito para el ensayo y ser capaces de hacerlo. También podrán otorgar su consentimiento para investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrán participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
3.Disponer de los resultados de una prueba (local) del estado de VPH del cáncer de bucofaringe, definida como un análisis IHQ de p16 usando el método de análisis histológico de p16 CINtec® y un punto de corte del 70 %. Si se han realizado análisis previos del estado del VPH utilizando este procedimiento, no será necesario repetirlos.
Nota: La expresión de p16 en el tumor deberá evaluarse mediante IHQ, utilizando el método de análisis histológico de p16 CINtec® (Ventana Medical Systems Inc., Tucson AZ) y el sistema de tinción automática "Benchmark Ultra" (Ventana, Tucson, AZ), con el protocolo estándar. La expresión de p16 positiva se define como una tinción intensa y difusa del núcleo y el citoplasma del 70 % o más de las células del tumor.
Nota: En este ensayo se realizará una estratificación según el estado de VPH usando un análisis local de VPH en sujetos con cáncer de bucofaringe por medio del procedimiento especificado.
Nota: Si no se dispone de los resultados de los análisis locales de p16 o no se pueden evaluar localmente por el procedimiento especificado, se podrá enviar una muestra de tejido tumoral para realizar estos análisis en el laboratorio central.
Nota: En el caso de cáncer de la cavidad bucal, hipofaringe o laringe, no es necesario realizar las pruebas de VPH mediante IHQ de p16, puesto que por convención se supone que esas localizaciones tumorales son negativas para el VPH.
4 .Proporcionar tejido para análisis del biomarcador PD-L1 procedente de una biopsia con aguja gruesa o escisional (el aspirado con aguja fina [AAF] no es adecuado).
Nota: No se realizará una revisión anatomopatológica central de p16 o PD-L1 antes de la inclusión en el estudio. Se prefieren bloques de muestras de tejido tumoral fijados en formol e impregnados en parafina (FFIP). En caso de proporcionar cortes sin teñir, deberán enviarse preparaciones de cortes obtenidos recientemente al laboratorio de análisis en un plazo de 14 días desde la fecha del corte (en el manual del laboratorio central se facilitan detalles relativos al envío de tejido tumoral).
5.Tener una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
6.Tener una carga tumoral evaluable (lesiones tumorales mensurables y/o no mensurables) determinada mediante TAC o RM según la versión 1.1 de los criterios RECIST.
7.Ser elegible para una QRT definitiva y no ser candidato para cirugía primaria por decisión del investigador.
8.Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 obtenido en los 10 días previos al inicio del tratamiento.
9.Las mujeres en edad fértil deberán tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o suero realizada en las 72 horas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
10.Las mujeres con capacidad de procrear deberán estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado tal como se indica en protocolo, durante el estudio y hasta 180 días después de la última dosis de la medicación del estudio.
Nota: La abstinencia será aceptable cuando sea el modo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido del sujeto.
11.Los varones fértiles deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado como se indica en protocolo, desde la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
Nota: La abstinencia será aceptable cuando sea el modo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido del sujeto.
12.Presentar una función orgánica adecuada, tal como se define en protocolo. Todas las pruebas analíticas de selección deberán efectuarse en los 10 días previos al comienzo del tratamiento.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Estar participando o recibiendo tratamiento con un fármaco o dispositivo en investigación en las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
2.Haber recibido tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o dirigido contra otro receptor coinhibidor de los linfocitos T (por ejemplo, CTLA-4, OX-40, CD137 u otros inhibidores de puntos de control inmunitario) o haber participado previamente en ensayos de Merck con MK-3475.
3.Haber recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
4.Presentar un cáncer en una localización distinta a la bucofaringe, la laringe y la hipofaringe o la cavidad bucal, como CCC nasofaríngeo, sinusal, paranasal u otro CCC primario desconocido.
5.Haber recibido anteriormente tratamiento sistémico, terapia dirigida, radioterapia o cirugía radical para el cáncer de cabeza y cuello objeto del estudio.
6. Presentar una pérdida auditiva audiométrica de grado ¿2. Nota: las anomalías audiométricas que no cursen con síntomas clínicos de grado ¿2 no justifican la exclusión.
7.Presentar una neuropatía de grado ¿2.
8.Presentar una hemorragia de grado 3-4 debido a una neoplasia maligna subyacente.
9. Si el sujeto se ha sometido a una intervención de cirugía mayor y no se ha recuperado debidamente de la toxicidad y/o de las complicaciones de la intervención antes de empezar el tratamiento del ensayo.
10.Presentar infección activa confirmada por el virus de la hepatitis B (por ejemplo, reactividad de HBsAg) o C (por ejemplo, detección [cualitativa] de ARN del VHC).
11.Tener antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1 o 2).
12.Tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de corticoterapia sistémica o algún otro tipo de tratamiento inmunodepresor en los 7 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo. Se permite el uso de corticosteroides como premedicación para reacciones alérgicas (p. ej., al medio de contraste IV), o como tratamiento profiláctico de acontecimientos adversos relacionados con las quimioterapias especificadas en el protocolo. Se podría autorizar el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides previa consulta con el promotor.
13.Tener antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó esteroides o una neumonitis activa.
14.Presentar una enfermedad autoinmunitaria activa que ha necesitado tratamiento sistémico en los dos años precedentes (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores). El tratamiento de reposición (p. ej., tratamiento con tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
15.Tener antecedentes de una neoplasia maligna hematológica o un tumor sólido primario diagnosticado y/o tratado, salvo que se haya logrado la remisión desde al menos 5 años antes de la aleatorización.Se permite la inclusión de pacientes con cáncer próstatico T1-2 con un índice de Gleason ¿6, cáncer superficial de vejiga, cáncer de piel no melanomatoso o carcinoma in situ de cuello uterino. Se pueden valorar otras excepciones previa consulta con el promotor.
16.Tener metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
17.Haber recibido un alotrasplante de órgano sólido o tejidos.
18.Presentar una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
19. Tener antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave (por ejemplo, exantema/eritema generalizado, hipotensión, broncoespasmo, angioedema o anafilaxia) a pembrolizumab, cisplatino o radioterapia o sus análogos.
20.Mujer embarazada o en período de lactancia o con intención de concebir, o varón con intención de engendrar un hijo durante la fase prevista de tratamiento del ensayo, desde la visita de selección hasta 180 días después de la administración de la última dosis del tratamiento del ensayo
21.Tener enfermedades concomitantes graves que, en opinión del investigador, puedan interferir con la participación en el estudio y/o con la administración del tratamiento.
22.Tener antecedentes o signos presentes de cualquier trastorno, tratamiento o anomalía de laboratorio que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, pueda alterar los resultados del ensayo, afectar a la participación del sujeto durante todo el ensayo o hacer que la participación no sea lo más conveniente para ese sujeto.
23.Presentar un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda interferir en la colaboración con los requisitos del ensayo.

VARIABLES PRINCIPALES supervivencia libre de acontecimientos (SLA).

VARIABLES SECUNDARIAS supervivencia global.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la supervivencia libre de acontecimientos (SLA) conforme a RECIST 1.1 (Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos) mediante una revisión centralizada enmascarada independiente (RCEI) en sujetos tratados con pembrolizumab en combinación con QRT y sujetos tratados con placebo en combinación con QRT.

OBJETIVO SECUNDARIO -Comparar la supervivencia global (SG) en sujetos tratados con pembrolizumab en combinación con QRT y sujetos tratados con placebo en combinación con QRT.
- Evaluar y comparar el perfil de seguridad y tolerabilidad de pembrolizumab en combinación con QRT frente a placebo en combinación con QRT.
-Comparar la variación media con respecto al valor basal en el estado de salud general/calidad de vida (CdV) utilizando el cuestionario QLQ-C30 de la EORTC y los síntomas relacionados con la deglución, el habla y el dolor utilizando el cuestionarios QLQ-H&N35 de la EORTC en sujetos tratados con pembrolizumab en combinación con QRT y en sujetos tratados con placebo en combinación con QRT.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN ¿Los análisis de eficacia intermedios se realizarán cuando se haya acumulado el 75% de los eventos SLA requeridos (o aproximadamente 214 eventos), lo que se espera después de aproximadamente 33 meses después del inicio del estudio.
¿El análisis final se realizará cuando se hayan acumulado 286 eventos SLA, lo que se estima 48 meses después del inicio del estudio
¿El análisis intermedio de seguridad se realizará cuando los primeros 30 sujetos hayan completado la QRT. El comité de vigilancia de los datos externo (eDMC) también revisará los datos de seguridad periódicamente durante el estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN la supervivencia global se evaluará en los análisis intermedios o en el análisis final si se consiguen los criterios estadísticos de éxito para la primera hipótesis de supervivencia libre de eventos en todos los sujetos.

JUSTIFICACION El carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (HNSCC por sus siglas en inglés) es el séptimo cáncer más común en todo el mundo con alrededor de 600.000 nuevos casos diagnosticados al año. Los sitios tumorales más frecuentes del HNSCC son la laringe, la faringe y la cavidad oral. El criterio de tratamiento depende de la localización del tumor primario, la etapa de la enfermedad y los resultados oncológicos y funcionales esperados. El tratamiento de la enfermedad localmente avanzada generalmente requiere diversas combinaciones de radioterapia, cirugía y quimioterapia o cetuximab. Alrededor del 50% de HNSCC se diagnostican en una etapa localmente avanzada. Las tasas de supervivencia para todos los sujetos con HNSCC son alrededor del 70% a 1 año y 40-60% a los 5 años. HNSCC puede tener una morbilidad significativa dados los síntomas asociados con la recurrencia local que puede causar dificultad sustancial en importantes funciones como la respiración, el habla y la deglución. Además, el dolor asociado con la recurrencia y el aislamiento social, así como la desfiguración potencial de la enfermedad en la región cabeza / cuello, apuntan al valor de prevenir la progresión en esta enfermedad potencialmente devastadora. Debido a todas estas afirmaciones, la necesidad de tener nuevos linges de tratamiento para HNSCC es urgente. Pembrolizumab en combinación con la quimiorradiación podría ser una buena alternativa a los tratamientos actuales.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 780.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 10/02/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 10/02/2017. FECHA DICTAMEN 03/02/2017. FECHA INICIO PREVISTA 15/04/2017. FECHA INICIO REAL 03/04/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 09/08/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive, P.O. Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, New Jersey. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co.,Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Medica. FECHA ACTIVACIÓN 05/04/2017.

CENTRO 3: Hospital Universitari de Bellvitge

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari de Bellvitge. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Medica. FECHA ACTIVACIÓN 10/04/2017.

CENTRO 4: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 21/03/2017.

CENTRO 5: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Medica. FECHA ACTIVACIÓN 21/03/2017.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Medica. FECHA ACTIVACIÓN 08/06/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: cisplatin

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Cisplatin Teva® 1mg/ml. NOMBRE CIENTÍFICO Cisplatin. DETALLE 3 cycles (Q3W). PRINCIPIOS ACTIVOS cisplatin. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Pembrolizumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Keytruda. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE Aprox. 1 Year. PRINCIPIOS ACTIVOS Pembrolizumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.