Estudio de fase II para investigar los efectos de la discontinuación del tratamiento con Dasatinib en pacientes LMC-FC con RMC estable.

Fecha: 2013-08. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-001421-27.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase II para investigar los efectos de la discontinuación del tratamiento con Dasatinib en pacientes LMC-FC con RMC estable.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo en fase II sin enmascaramiento, con un solo grupo, para evaluar la interrupción del tratamiento con dasatinib en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica (LMC-FC) con respuesta molecular completa (RMC) estable DASFREE.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica tratados con dasatinib y con respuesta molecular completa estable.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica (LMC-FC) con respuesta molecular completa (RMC) estable que han recibido tratamiento con dasatinib como tratamiento de primera o segunda línea durante un mínimo de 2 años y con remisión molecular completa confirmada inducida por dasatinib.

CRITERIOS INCLUSIÓN - Firma de Consentimiento Informado por escrito.
- Pacientes diagnosticados con LMC-FC, en tratamiento con dasatinib un mínimo de 2 años en el reclutamiento, y con remisión molecular completa inducida por dasatinib (donde la RMC se define como una reducción <= 0,0032 % o de log >= 4,5 de los transcritos de BCR-ABL según lo determinado por las normas locales) continua de al menos 1 año antes de su inclusión en el ensayo.
- Los pacientes son elegibles para la evaluación de preselección por parte del lab. central si presentan una RMC inducida por dasatinib estable de una duración mínima de 9 meses, documentada por al menos 3 evaluaciones separadas por intervalos de entre 2 y 6,5 meses y realizadas en un lab. local. Si la primera evaluación confirma la RMC (RM 4,5), la primera evaluación de preselección realizada en el lab. central se repetirá a los tres meses. En el caso de los pacientes no elegibles para ser reclutados según las pruebas de un lab. central que no confirmen la RMC, se permite una segunda selección 9 meses (o más) después del último fracaso de selección en el lab. central. Estos pacientes tienen que documentar una RMC estable en el lab. local y tienen que cumplir con los otros criterios de inclusión antes de la segunda fase de selección
-Los sujetos que hayan recibido dasatinib más allá del tratamiento de primera o de segunda línea y que cumplan los otros criterios de inclusión son ahora elegibles para el estudio, siempre y cuando interrumpieran el tratamiento de los inhibidores de la cinasa de la tirosina (ICT) debido a la intolerancia o a la falta de eficacia (aunque solo se permite un caso por falta de eficacia de los ICT).
- Categoría funcional ECOG de 0-1
- Esperanza de vida > 1 año
- Función renal adecuada, definida como creatinina sérica <= 3 veces el LSN establecido
- Función hepática adecuada, definida como bilirrubina <= 3 veces el LSN total establecido; alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <= 5 veces el LSN establecido. En aquellos casos en los que el paciente necesite reanudar el tratamiento con dasatinib, se tomarán precauciones especiales si existen alteraciones hepáticas.
- Las concentraciones séricas de Na, K, Mg, y la concentración sérica total de Ca o los niveles de Ca ionizado deben ser superiores o iguales al límite inferior de las concentraciones normales establecidas. Si el paciente presenta niveles bajos de K, Mg, Ca total en suero o Ca ionizado, es posible que se le niegue el ingreso en el protocolo hasta que dichos niveles se hayan corregido. Se le permitirá ser seleccionado de nuevo en caso de que se tratara de anomalías bioquímicas temporales
- Hombres y mujeres >= 18 años.
- Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante todo el ensayo (es decir, tanto durante los períodos de interrupción de la administración de dasatinib como durante su reinicio).
- Las mujeres deben obtener resultados negativos en las pruebas de embarazo en suero u orina (sensibilidad mínima de 25 UI/l o unidades equivalentes de hCG) realizadas como máx. 72 horas antes de su incorporación al ensayo, en cada visita del ensayo y 72 horas antes de la reiniciación de la administración de dasatinib.
- Las mujeres no deben hallarse en período de lactancia.
- Los hombres que mantienen relaciones sexuales con MEF deben usar un método anticonceptivo con una tasa de fracaso inferior al 1 % al año.
- Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o quirúrgicamente estériles ?consulte la definición de MEF en el Apartado 3.3.3?) y los hombres con azoospermia no necesitan utilizar métodos anticonceptivos.

CRITERIOS EXCLUSIÓN - Ausencia de reducción de log 1 en los niveles de transcritos de BCR-ABL en comparación con el valor inicial, determinado por las normas locales, o superior o igual al 10 % en la escala internacional a los 3 meses desde el inicio del tratamiento con dasatinib
- Pacientes que sometidos previamente a trasplante de células precursoras (TCP) hematopoyéticas o que tengan un TCP programado.
- Diagnóstico previo de fase acelerada o crisis hemoblástica de la LMC.
- Enfermedad cancerosa anterior o concomitante, excepto las siguientes:
i) Carcinoma basocelular o espinocelular en tratamiento curativo
ii)Carcinoma cervicouterino localizado
iii)Cáncer en estadio I o II tratado adecuadamente, del cual el paciente se halla actualmente en remisión completa
iv)Cualquier otro tipo de cáncer del cual el paciente esté curado desde hace 3 años
- Cualquier trastorno médico grave no controlado o infección activa que pueda afectar la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del protocolo en caso de que se necesite reanudar el tratamiento con dasatinib
.- Cualquier enfermedad cardiovascular significativa o no controlada, incluidas las siguientes:
i. No procede para la enmienda 02.
ii.Diagnóstico o sospecha de síndrome de QT largo congénito
iii.Cualquier antecedente de arritmias ventriculares clínicamente significativas
iv.Intervalo QTc prolongado en el electrocardiograma realizado antes de la inscripción que se considera clínicamente significativo de acuerdo con los criterios del investigador.
v.Antecedentes de bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado (el paciente puede ser elegible si actualmente lleva un marcapasos)
- Los pacientes con antecedentes previos de derrame pericárdico o de derrame pleural que requirieron toracocentesis están excluidos. Los pacientes con antecedentes previos de derrame pericárdico o de derrame pleural que se pudo tratar clínicamente y que presentaban una RMC mantenida durante >=1 año tomando una dosis continua de dasatinib son elegibles.
- Antecedentes de trastorno hemorrágico significativo no relacionado con la LMC, incluidos
i.Trastornos hemorrágicos congénitos diagnosticados (por ejemplo, la enfermedad de von Willebrand)
ii.Trastorno hemorrágico adquirido diagnosticado durante el año precedente (por ejemplo, anticuerpos antifactor VIII adquiridos)
- Pacientes con hipersensibilidad conocida a los excipientes de los comprimidos de dasatinib (núcleo del comprimido: monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio; recubrimiento: hipromelosa dióxido de titanio macrogol 400).
- Pacientes con antecedentes de incumplimiento con los requisitos de tratamiento y seguimiento de la LMC
- Pacientes embarazadas o en lactación, o que es probable que se queden embarazadas
- Hombres cuya pareja no está dispuesta o no puede evitar el embarazo
- Reclusos o pacientes encarcelados involuntariamente
- Pacientes internados forzosamente para recibir tratamiento para algún trastorno psiquiátrico o físico (por ejemplo, enfermedades infecciosas)
-Criterios adicionales de elegibilidad de los pacientes para reanudar el tratamiento con dasatinib. Cualquier paciente que haya perdido la RMM y que sea elegible para reanudar el tratamiento con dasatinib no debe haber contraído una enfermedad que impida el uso de dasatinib, como la hipertensión arterial pulmonar. Dicho sujeto será excluido del tratamiento con dasatinib y se le tratará a criterio del investigador.

VARIABLES PRINCIPALES La principal variable de eficacia, la tasa de RMM a los 12 meses, es la proporción de pacientes reclutados que mantienen la RMM 12 meses después de la interrupción de la administración de dasatinib en relación con el total de pacientes reclutados en el ensayo.

VARIABLES SECUNDARIAS Las variables de eficacia secundarias incluyen:
- la supervivencia sin acontecimientos a los 12 meses de la interrupción de la administración de dasatinib;
- la supervivencia sin recaídas a los 6,12, 18, 24 meses y, posteriormente, cada 6 meses después de la interrupción de la administración de dasatinib;
- la evaluación de la cinética de BCR-ABL para los pacientes que experimentan pérdida de la RMC pero no de la RMM;
- la evaluación de la cinética de BCR-ABL en pacientes en RMC con niveles mensurables;
- la tasa de transformación a FA/CH y la supervivencia global.

OBJETIVO PRINCIPAL el objetivo principal de este ensayo es evaluar la tasa de respuesta molecular mayor (RMM), que se define como transcritos de BCR-ABL < 0,1 % en la escala internacional (EI) a los 12 meses de la interrupción de dasatinib en pacientes que han mantenido la RMM sin reiniciar el tratamiento con dasatinib.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios de este ensayo incluyen la evaluación de los siguientes parámetros:
- la supervivencia sin acontecimientos (SSA) (definida como la ausencia de recaída molecular y sin pérdida de RMM) a los 12 meses de la interrupción de dasatinib;
- la supervivencia sin recaídas (SSR) a los 6,12, 18, 24 meses y cada 6 meses a partir de entonces;
- la cinética de BCR-ABL en aquellos pacientes que experimentan pérdida intermitente de la RMC (RM4,5) ( ?elevaciones transitorias? pero no pérdida de RMM);
- evaluación de la cinética de BCR-ABL en los pacientes en RMC (RM4,5) o menor cuando los niveles de transcritos son todavía medibles;
- tasa de transformación a fase acelerada/crisis hemoblástica (FA/CH);
- la supervivencia global.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 12 meses tras la discontinuación del dasatinib.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - supervivencia sin acontecimientos a los 12 meses de la interrupción de la administración de dasatinib;
- supervivencia sin recaídas a los 6,12, 18, 24 meses y, posteriormente, cada 6 meses después de la interrupción de la administración de dasatinib;.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 79.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 29/08/2013. FECHA DICTAMEN 06/11/2015. FECHA INICIO PREVISTA 01/10/2013. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Bristol-Myers Squibb International Corporation. DOMICILIO PROMOTOR Chaussée de La Hulpe 185 1170 Brussels. PERSONA DE CONTACTO Bristol-Myers Squibb International Corporation - EU Start Up Department. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Bristol-Myers Squibb International Corporation. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL GENERAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO OVIEDO. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 4: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN. LOCALIDAD CENTRO PALMAS DE GRAN CANARIA (LAS). PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematology.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: DASATINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Sprycel 20 mg. DETALLE At the loss of MMR, dasatinib treatment will be resumed. Patients who have restarted treatment with dasatinib will remain on treatment for the duration of the study.Patients will be followed up to 5 years after enrollment. PRINCIPIOS ACTIVOS DASATINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: DASATINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Sprycel 50 mg. DETALLE At the loss of MMR, dasatinib treatment will be resumed. Patients who have restarted treatment with dasatinib will remain on treatment for the duration of the study.Patients will be followed up to 5 years after enrollment. PRINCIPIOS ACTIVOS DASATINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 3: DASATINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Sprycel 80 mg. DETALLE At the loss of MMR, dasatinib treatment will be resumed. Patients who have restarted treatment with dasatinib will remain on treatment for the duration of the study.Patients will be followed up to 5 years after enrollment. PRINCIPIOS ACTIVOS DASATINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 4: DASATINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Sprycel 100 mg. DETALLE At the loss of MMR, dasatinib treatment will be resumed. Patients who have restarted treatment with dasatinib will remain on treatment for the duration of the study.Patients will be followed up to 5 years after enrollment. PRINCIPIOS ACTIVOS DASATINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 5: DASATINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Sprycel 140 mg. DETALLE At the loss of MMR, dasatinib treatment will be resumed. Patients who have restarted treatment with dasatinib will remain on treatment for the duration of the study.Patients will be followed up to 5 years after enrollment. PRINCIPIOS ACTIVOS DASATINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.