Estudio de fase II de plitidepsin en pacientes con linfoma angioinmunoblástico de células T.

Fecha: 2016-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-001909-14.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase II de plitidepsin en pacientes con linfoma angioinmunoblástico de células T.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase II de plitidepsin en pacientes con linfoma angioinmunoblástico de células T en recaída o refractario.

INDICACIÓN PÚBLICA Linfoma angioinmunoblástico de células T.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Linfoma angioinmunoblástico de células T en recaída o refractario.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1)Consentimiento informado por escrito otorgado voluntariamente (para
participar en el estudio y proporcionar muestras de biopsia) obtenido
antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.
2)Edad ¿ 18 años.
3)Estado funcional (EF) en la escala del Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) ¿ 2.
4)Esperanza de vida ¿ 3 meses.
5)Diagnóstico de LAIT R/R histológicamente confirmado (es preciso que
la revisión patológica central confirme la elegibilidad*).
6)Un periodo de lavado farmacológico de, al menos, dos semanas desde
el final del último tratamiento (seis semanas en caso de terapia previa
con nitrosureas), recuperación a grado ¿ 1 de cualquier acontecimiento
adverso (AA) no hematológico derivado de un tratamiento anterior
(excluyendo alopecia).
7)Función medular (MO), renal, hepática y metabólica adecuada
(evaluadas ¿ 14 días antes de la inclusión en el estudio):
a)Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿ 1,0 x 109/l.
La selección de RAN debe ser independiente del apoyo con factor
estimulador de colonias de granulocitos (FEC-G) durante, al menos, una
semana y de FEC-G pegilado durante un mínimo de dos semanas.
b)Número de plaquetas ¿ 75 × 109/l.
c)Hemoglobina ¿ 9 g/dl.
Los pacientes pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos (GR) y/o
eritropoyetina (EPO) y/o plaquetas de conformidad con las guías
institucionales.
d)Aspartato aminotransferasa (AST) y alanino aminotransferasa (ALT) ¿
3,0 × límite superior del valor normal (LSN).
e)Bilirrubina total ¿ 1,5 × LSN.
f)Fosfatasa alcalina (FA) ¿ 3,0 × LSN (< 5 × LSN si aumenta FA aislada,
es decir, sin incremento de bilirrubina o ALT/AST).
g)Aclaramiento de creatinina calculado (ACr) ¿ 30 ml/minuto (fórmula
de Cockcroft-Gault).
h)Creatina fosfoquinasa (CPK) ¿ 2,5 × LSN.
i)Albúmina ¿ 2,5 g/dl.
8)Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) mediante
ecocardiograma (ECO) o ventriculografía nuclear (MUGA) superior al
límite inferior del valor normal (LIN) y mayor que el 45%.
*La inclusión de sujetos se puede autorizar en base a los informes
histopatológicos locales. Se confirmará la elegibilidad utilizando las
muestras biópsicas del diagnótico y/o en recaída presentadas para la
revisión patológica central antes de cada análisis de futilidad/final del
estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1)Afecciones/enfermedades concomitantes:
a)Antecedentes o presencia de angina, infarto de miocardio, valvulopatía
cardiaca clínicamente significativa, hipertensión no controlada o
insuficiencia cardiaca congestiva en los 12 meses anteriores.
b)Arritmia sintomática (excluyendo taquicardia sinusal relacionada con
anemia de grado ¿ 2) o cualquier arritmia que requiere un tratamiento
continuo y/o QT-QTc de grado ¿ 2 prolongado o presencia de fibrilación
auricular inestable. Se permiten pacientes con fibrilación auricular
estable que reciben tratamiento siempre y cuando no cumplan ningún
otro criterio de exclusión por motivos cardiacos o fármacos prohibidos.
c)Infección no controlada activa. Infección por el virus de la hepatitis B
o C activa (VHB o VHC) o por el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH).
d)Características morfológicas o citológicas de mielodisplasia y/o
aplasia postquimioterapéutica en la evaluación de MO.
e)Miopatía de grado > 2 o cualquier situación clínica que produce una
elevación significativa y persistente de CPK (> 2,5 × LSN en dos
determinaciones diferentes realizadas con una semana de diferencia).
f)Limitación de la capacidad del paciente para cumplir con los requisitos
de tratamiento o seguimiento.
g)Diagnóstico de otra neoplasia maligna invasiva a menos que no se
padezca enfermedad durante, al menos, 3 años después de la terapia con
intención curativa. Los pacientes con cáncer cutáneo de células
escamosas o de células basales en estadio temprano, neoplasia maligna
intraepitelial cervical, carcinoma de cuello uterino in situ o cáncer de
vejiga superficial pueden ser elegibles para participar a discreción del
Investigador.
h)Cualquier otra enfermedad importante que, a juicio del Investigador,
pudiera aumentar de manera sustancial los riesgos derivados de la
participación del paciente en el estudio.
2)Afectación del sistema nervioso central (SNC).
3)Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Pacientes fértiles
(hombres y mujeres) que no emplean un método anticonceptivo eficaz.
Todos los pacientes (hombres y mujeres) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz (si fuera aplicable) durante un máximo de
seis meses después de la suspensión del tratamiento.
4)Fármacos concomitantes que incluyen corticoesteroides, quimioterapia
u otro tratamiento que pueden ser activos frente a LAIT, en las dos
semanas previas al inicio de la terapia. Se permiten corticoesteroides
concurrentes, siempre que se administren a una dosis equivalente de
prednisona de ¿ 10 mg al día, como premedicación para hemoderivados
únicamente.
5)Episodio hemorrágico gastrointestinal superior importante que se
produce durante el año anterior a la selección.
6)Hipersensibilidad conocida a plitidepsin o a alguno de los componentes
de su formulación.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de respuesta global (TRG), se define como el porcentaje de pacientes con remisión, ya sea remisión completa (RC) o parcial (RP) según los criterios de respuesta de la clasificación de Lugano conforme a una revisión independiente.
Un CRI externo asignará la respuesta objetiva y una fecha de progresión o censura a cada paciente de acuerdo con un algoritmo predefinido dispuesto en un documento separado.

VARIABLES SECUNDARIAS *TRG conforme a la evaluación del investigador (EI).
*Tasa de RC, se define como el porcentaje de pacientes con remisión completa según la clasificación de Lugano acorde al CRI y a la EI.
*Duración de la respuesta (DDR), se define como el tiempo desde la fecha en la que se cumplen los criterios de remisión (RP o RC, lo que se consiga primero) hasta la primera fecha en la que se documenta PE, recurrencia o muerte (por cualquier causa). La respuesta se valorará conforme a la clasificación de Lugano y de acuerdo al CRI y EI.
*Supervivencia libre de progresión (SLP), se define como el tiempo desde la fecha de la primera administración del fármaco hasta la fecha en la que se produce la PE, muerte (por cualquier causa) o de la última evaluación tumoral según el CRI y EI.
*Supervivencia libre de progresión a los 6/12 meses (SLP6/SLP12), se define como la estimación de Kaplan-Meier del porcentaje de sujetos que no presentan progresión a los seis/doce meses después de la primera administración del fármaco según el CRI y EI.
*SLP/TTP intrapaciente, se define como el cociente de SLP lograda con el tratamiento experimental frente al último TTP previo en el entorno R/R.
*Supervivencia global (SG), se define como el tiempo desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha en la que se produce la muerte (por cualquier causa) o el último contacto del paciente.
*Supervivencia global a los 6/12 meses (SG6/SG12), se define como la estimación de Kaplan-Meier del porcentaje de pacientes con vida a los seis/doce meses después de la primera administración del fármaco.
*Seguridad del tratamiento [AA, acontecimientos adversos graves (AAG) y anomalías de laboratorio] graduado de acuerdo con los criterios NCI-CTCAE, v.4. Se analizarán las reducciones de la dosis, omisión de las dosis o retrasos del ciclo a causa de AA relacionados con el tratamiento, así como las razones por las que se produce la interrupción del tratamiento.
*Farmacocinética (FC), las muestras para el análisis FC se obtendrán solo durante el Ciclo 1.
*Análisis de biomarcadores exploratorios, las muestras biópsicas (inicial y en la recaída) y las muestras de sangre se analizarán con el fin de estudiar cualquier correlación de eficacia con marcadores moleculares en relación con el mecanismo de acción de plitidepsin o con la patogenia de la enfermedad.

Un total de 60 pacientes con LAIT confirmado mediante revisión patológica central recibirá tratamiento, se necesitarán 19 o más respondedores para obtener una estimación general de una tasa de respuesta superior al 30% y el nivel inferior para el intervalo de confianza (IC) al 95% será mayor del 20% (31,7% IC95% 20,3%?45,0% tras la distribución binomial).

Se ha planificado la realización de dos análisis de futilidad del criterio principal de valoración (TRG según los criterios de respuesta de la clasificación de Lugano conforme a una revisión independiente) para rechazar la hipótesis alternativa alrededor de seis meses después del tratamiento de, aproximadamente, el 25% y el 50% de pacientes elegibles (15 y 30 sujetos, respectivamente).

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de plitidepsin según la tasa de respuesta global (TRG) en pacientes con linfoma angioinmunobástico de linfocitos T (LAIT) en recaída/refractario.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿Evaluar otros criterios de valoración de la eficacia (parámetros del
tiempo hasta el acontecimiento: duración de la respuesta [DDR],
supervivencia libre de progresión [SLP], SLP a los 6/12 meses
[SLP6/SLP12], SLP/TTP intrapaciente, supervivencia global [SG] y SG a
los 6/12 meses [SG6/SG12]).
¿Valorar el perfil de seguridad de plitidepsin en esta población de pacientes.
¿Caracterizar la farmacocinética (FC) de plitidepsin.
¿Identificar biomarcadores que se pueden considerar criterios de valoración clínica indirectos para futuros estudios de plitidepsin o que pueden pronosticar la actividad de plitidepsin.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN A lo largo del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN A lo largo del estudio.

JUSTIFICACION El Linfoma T Angioimmunoblastico (AITL) es la segunda forma más común de linfomas T periférico (PTCL), representa aproximadamente el 20% de los PTCLs y el 2% de los linfomas no Hodgkin. Las manifestaciones clínicas características del AITL incluyen: linfadenopatía generalizada, hepatoesplenomegalia, erupciones en la piel (a menudo con prurito), infiltración de la médula ósea e hipergammaglobulinemia policlonal.
Esta enfermedad tiene un pronóstico adverso con una supervivencia media < 3 años y con un 20 ¿ 30% de supervivencia a los 5 años. Los regímenes de quimioterapia convencional con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP) o
CHOP-like aumentan la tasa de supervivencia.
Debido al mal pronóstico de la enfermedad, se han probado esquemas de quimioterapia convencional más intensivos y posterior consolidación de la respuesta con trasplante autólogo de células madre. Sin embargo, no se ha observado una mejora sustancial.
Hasta la fecha, algunos agentes únicos, como pralatrexate, romidepsina, belinostat, gemcitabina, lenalidomida y bendamustina, se consideran fármacos activos en PTCL.
Aunque estos avances en el tratamiento han conducido a mejoras en las tasas de respuesta, la recaída es un hecho constante en AITL. Por ello, se necesitan nuevos fármacos específicos.
En la búsqueda de nuevos fármacos activos, se ha observado una actividad prometedora con plitidepsina en AITL. Plitidepsina es un depsipéptido cíclico con un innovador mecanismo de acción y una nueva diana terapéutica: la interacción con la proteína eEF1A2, que se relaciona con una serie de eventos bioquímicos que resultan en la inducción de apoptosis, desregulación del ciclo celular y un potente efecto antiproliferativo.
Basándose en la actividad observada en un estudio previo en pacientes con AITL, se ha diseñado este estudio clínico fase II que evaluará plitidepsina como tratamiento para los pacientes con AITL en recaída o refractario.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES No. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 60.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 14/03/2016. FECHA DICTAMEN 04/03/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/03/2016. FECHA INICIO REAL 26/10/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 11/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pharma Mar, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Avd. De Los Reyes, no 1 Pol. Ind. La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid). PERSONA DE CONTACTO Pharma Mar, S.A. - Clinical Trials. TELÉFONO 34 91 846 60 00. FAX 34 91 846 60 03. FINANCIADOR Pharma Mar, S.A. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES. LOCALIDAD CENTRO PALMA DE MALLORCA. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 27/10/2016.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 18/05/2017.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO SALAMANCA. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 14/10/2016.

CENTRO 4: CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA

NOMBRE CENTRO CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 17/05/2017.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 12/12/2016.

CENTRO 6: Hospital Clínic i Provincial de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 03/07/2017.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 14/11/2016.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO Santander. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 15/02/2017.

CENTRO 9: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 24/05/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Aplidin. DETALLE Maximum of 6 cycles unless the patient is in:
PR 4-8 weeks after last dose of Cycle 6.
SD 4-8 weeks after last dose of Cycle 6. PRINCIPIOS ACTIVOS plitidepsin. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.