Estudio de fase II controlado con placebo de azacitidina con o sin birinapant con una fase de preinclusión abierta de un solo grupo en pacientes con síndrome mielodisplásico de riesgo más alto o leucemia mielomonocítica crónica.

Fecha: 2014-09. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-001719-37.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase II controlado con placebo de azacitidina con o sin birinapant con una fase de preinclusión abierta de un solo grupo en pacientes con síndrome mielodisplásico de riesgo más alto o leucemia mielomonocítica crónica.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase II, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de azacitidina con o sin birinapant con una fase de preinclusión abierta de un solo grupo en pacientes con síndrome mielodisplásico de riesgo más alto o leucemia mielomonocítica crónica.

INDICACIÓN PÚBLICA Alto Riesgo de Síndrome Mielodisplásico, Síndrome Mielodisplásico Secundario o Leucemia Mielomonocítica Crónica.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Alto Riesgo de Síndrome Mielodisplásico, Síndrome Mielodisplásico Secundario o Leucemia Mielomonocítica Crónica.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Paciente adulto mayor o igual a 18 años de edad.
2. Paciente capaz de entender y firmar voluntariamente el consentimiento informado por escrito y dispuesto a cumplir con los requerimientos del protocolo.
3. El paciente tiene un diagnostico morfológicamente confirmado de SMD o LMMC, de acuerdo con la clasificación FAB o WHO, incluyendo las clasificaciones AREB-t y SMD/MPN
4. Índice pronóstico internacional revisado (IPSS-R) >3.5 (intermedio, alto o muy alto).
5. Los procedimientos de obtención de muestras para establecer las características basales de la enfermedad deberán tener lugar en los 30 días previos a la inclusión/randomización.
6. El paciente ha recibido tratamiento previo con agentes hipometilantes para SMD o LMMC.
7. El paciente presenta un estado funcional de la escala ECOG de 0, 1 o 2.
8. El paciente presenta una función hepática suficiente (bilirrubina <= 1.2 x ULN), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) menor o igual a 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o <5 x LSN en caso de que dicho valor esté relacionado con una infiltración leucémica del tejido).
9. El paciente presenta una función renal suficiente, indicada por unos niveles de creatinina < 2 mg/dL (176.8 µmol/L)..
10. Las mujeres en edad fértil deben obtener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y otra prueba de embarazo negativa (en suero u orina) en las 96 horas antes de recibir la primera dosis del estudio.
11. Las mujeres en edad fértil y los pacientes varones cuya pareja esté en edad fértil deberán utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz según la definición del investigador, como por ejemplo aquellos métodos que presentan un bajo índice de fracaso (es decir, menos de 1% al año) cuando se utilizan de forma sistemática y correcta, como implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos (DIU), la abstinencia sexual o un cónyuge con vasectomía, durante el transcurso del estudio y los 3 meses posteriores a la última dosis de cualquiera de los fármacos administrados en el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. El paciente presenta recidiva o es refractario a agentes hipometilantes.
2. El paciente presenta leucemia mieloide aguda (LMA) (excepto aquellos pacientes con AREB-t que no son candidatos a tratamiento intensivo de LMA).
3. El paciente ha participado en algún estudio de intervención en las 4 semanas anteriores a la aleatorización o 5 semividas (lo que sea más largo).
4. El paciente ha recibido algún factor de crecimiento hematopoyético durante 14 días antes de la selección.
5. El paciente ha padecido una neoplasia maligna, primaria o secundaria, en los últimos 2 años (excepto cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma de células escamosas o carcinoma basocelular de la piel).
6. El paciente tiene un diagnóstico conocido del virus de la inmunodeficiencia humana o de hepatitis B o C crónica activa. No es necesario realizar un análisis vírico.
7. El paciente presenta una hipertensión no controlada (es decir, presión arterial >160/100 mmHg sin medicación, o no controlada a pesar de la medicación).
8. El paciente presenta una alteración de la función cardiaca, arritmias cardiacas no controladas pese a la medicación o una cardiopatía clínicamente trascendente, incluidas las siguientes:
a. Insuficiencia cardiaca congestiva de grado III o IV de la New York Heart Association
b. Infarto de miocardio documentado en los últimos 12 meses
9. El paciente no se ha recuperado de un acontecimiento adverso previo de grado ?1 de intensidad (Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del National Cancer Institute [CTCAE NCI] v4.03) (excepto alopecia) debido a un tratamiento administrado antes del inicio de la administración del fármaco del estudio.
10. El paciente es una mujer embarazada o en periodo de lactancia.
11. El paciente presenta alergia o hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la formulación de birinapant, placebo o azacitidina, incluido manitol, ácido cítrico monohidrato, citrato de sodio dihidrato y cloruro sódico.
12. El paciente tiene antecedentes de páralisis de nervios craneales.
13. El paciente padece alguna enfermedad concomitante y/o afección que, en opinión del investigador, impide la participación del paciente en el estudio, supone un riesgo excesivo para el paciente (incluido un riesgo excesivo debido al perfil de toxicidad de la pauta programada de quimioterapia combinada), o limita el cumplimiento por parte del paciente de las evaluaciones que requiere el protocolo.
14. El paciente está recibiendo tratamiento anti-TNF o ha sido tratado con terapia anti-TNF durante un periodo equivalente a 5 vidas medias a la randomización.

VARIABLES PRINCIPALES La variable principal de eficacia es la tasa de respuesta.

VARIABLES SECUNDARIAS Eficacia:
- Mejora hematológica (MH)
- Supervivencia sin recidiva
- Tiempo hasta la respuesta
- Variación de las necesidades transfusionales
- Duración de la respuesta
- Supervivencia global

Seguridad:
Las evaluaciones de seguridad incluyen los acontecimientos adversos, pruebas analíticas, constantes vitales, hallazgo del examen físico, estado funcional ECOG y uso de medicación concomitante.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar el efecto relativo de azacitidina con birinapant frente a azacitidina con placebo en la tasa de respuesta (TR=respuesta completa (RC) + respuesta parcial (RP)), mediante los criterios de respuesta para SMD modificados del International Working Group (IWG) (Cheson et al. 2006), en pacientes con SMD de alto riesgo, SMD secundario o LMMC.

OBJETIVO SECUNDARIO Comparar el efecto de azacitidina con birinapant frente a azacitidina con placebo, respecto a los siguientes aspectos:
- mejoría hematológica (MH)
- supervivencia sin recidiva según los criterios modificados del IWG de 2006
- tiempo hasta la respuesta
- cambio de las necesidades transfusionales
- duración de la respuesta según los criterios modificados del IWG de 2006
- supervivencia global
- perfil de acontecimientos adversos (AA) según la versión 4.03 de los criterios CTCAE del NCI.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La determinación final de la respuesta se basará en la valoración del revisor o revisores independientes que desconocen la asignación del tratamiento y se utilizará para el análisis de eficacia del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN RH según criterios de MH Cheson et al 2006
SSR: desde aleatorización hasta primera recidivia o muerte
TR: desde aleatorización hasta primera respuesta
Transfusión durante 8s antes de aleatorización y mensualmente
DR: desde respuesta inicial hasta primera recidiva o muerte
SG: desde aleatorización hasta muerte
AAs: durante y hasta 30 días después de última dosis
Hemat: selección, d1 y 15 de cada ciclo, s4 de cada 4º ciclo, seguimiento
Bioq suero: selección, d1 y 15 de cada ciclo, seguimiento
Análisis orina: selección
Médula ósea: selección, s4 de cada 4º ciclo
Embarazo en suero: selección
Constantes vitales: selección, antes y después de la administración de tratamiento, seguimiento
Medicación concomitante: Durante el estudio
ECOG: selección, d1 de cada ciclo, seguimiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 158.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 23/09/2014. FECHA DICTAMEN 14/07/2015. FECHA INICIO PREVISTA 01/01/2015. FECHA INICIO REAL 11/02/2015. FECHA FIN ESPAÑA 17/02/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR TetraLogic Pharmaceuticals. DOMICILIO PROMOTOR 343 Phoenixville Pike PA 19355 Malvern. PERSONA DE CONTACTO Novella Clinical Ltd - Regulatory Affairs. TELÉFONO +34 91 7081250. FAX +34 91 7081301. FINANCIADOR TetraLogic Pharmaceuticals. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO SALAMANCA. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 3: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE CANARIAS

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE CANARIAS. LOCALIDAD CENTRO SAN CRISTÓBAL DE LA LAGUNA. PROVINCIA SANTA CRUZ DE TENERIFE. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 5: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO SEVERO OCHOA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO SEVERO OCHOA. LOCALIDAD CENTRO LEGANÉS. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 7: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO CÓRDOBA. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 8: CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA

NOMBRE CENTRO CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 9: HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD. LOCALIDAD CENTRO TOLEDO. PROVINCIA TOLEDO. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA-LA MANCHA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 10: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA. LOCALIDAD CENTRO MURCIA. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 11: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematology.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Azacitidine

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Vidaza. DETALLE Subjects who show evidence of clinical benefit will continue treatment until unacceptable toxicity, disease progression, or another criterion for treatment discontinuation is encountered. PRINCIPIOS ACTIVOS Azacitidine. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para suspensión inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Birinapant

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Birinapant. CÓDIGO TL32711. DETALLE Subjects who show evidence of clinical benefit will continue treatment until unacceptable toxicity, disease progression, or another criterion for treatment discontinuation is encountered. PRINCIPIOS ACTIVOS Birinapant. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.