Estudio de fase Ib/II, multicéntrico, de un solo grupo, abierto, para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de la combinación de BL-8040 y atezolizumab para el tratamiento de mantenimiento de sujetos con leucemia mielógena aguda de 60 años o más de edad Estudio BATTLE.

Fecha: 2017-11. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-002237-29.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase Ib/II, multicéntrico, de un solo grupo, abierto, para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de la combinación de BL-8040 y atezolizumab para el tratamiento de mantenimiento de sujetos con leucemia mielógena aguda de 60 años o más de edad
Estudio BATTLE.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase Ib/II, multicéntrico, de un solo grupo, abierto, para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de la combinación de BL-8040 y atezolizumab para el tratamiento de mantenimiento de sujetos con leucemia mielógena aguda de 60 años o más de edad
Estudio BATTLE.

INDICACIÓN PÚBLICA leucemia mielógena aguda.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia mielógena aguda.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Varones y mujeres adultos con una edad ¿60 años.
2. Diagnóstico confirmado de LMA (según los criterios de la OMS; consulte el Apéndice C)
3. Sujetos con diagnóstico reciente de LMA que hayan conseguido la remisión completa (RC o RCi) después de un máximo de 2 ciclos de quimioterapia de inducción.
4. Sujetos con factores de riesgo adversos o intermedios I, II conforme a las directrices ENL de 20171.
5. Es obligatorio que el tratamiento de inducción haya incluido citarabina y se permite que también haya incluido una antraciclina o mitoxantrona.
6. La RC (o RCi) debe confirmarse mediante un aspirado de médula ósea hasta 21 días antes de la inscripción.
7. Sujetos que hayan recibido de 1 a 4 ciclos de tratamiento de consolidación, salvo que hayan sido considerados intolerantes al tratamiento de consolidación
8. Sujetos que, antes de la selección, tengan EMR según el laboratorio local o que tengan un estado de EMR desconocido; que se vaya confirmar o a examinar, respectivamente, EMR en el laboratorio central antes de la inscripción.
9. Sujetos a los que se haya diagnosticado la LMA en el año anterior a la inscripción en el estudio.
10. Los sujetos deben haber recibido la última dosis del tratamiento de consolidación o inducción en los 2 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
11. Sujetos que no tengan previsto someterse a un trasplante alogénico de células madre.
12. Las mujeres deben ser posmenopáusicas o no estar en edad fértil, lo que se define como la ausencia de menstruación durante >1 año o haberse sometido a ligadura de trompas bilateral o histerectomía.
13. Los varones con parejas en edad fértil deben acceder a usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de tratamiento del estudio y hasta al menos 5 meses después de la última dosis de tratamiento del estudio. Ejemplos de métodos adecuados: para varones, preservativo con o sin espermicida, abstinencia sexual o esterilización quirúrgica (vasectomía); para parejas del sexo femenino en edad fértil, anticonceptivos orales o implantados, parche transdérmico, dispositivo intrauterino, diafragma.
14. El sujeto es capaz de cumplir los requisitos del protocolo y está dispuesto a hacerlo.
15. El sujeto es capaz de proporcionar voluntariamente el consentimiento informado escrito antes de iniciar cualquier procedimiento de selección o relacionado con el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Sujetos a los que se haya diagnosticado leucemia promielocítica aguda
2.Sujetos con LMA extramedular, incluida la afectación del SNC
3.Sujetos que hayan logrado la RC o RCi después de un tratamiento para la LMA recidivante refractaria tras 2 inducciones
4.Sujetos en CR1 tras someterse a un trasplante autólogo o alogénico de células madre
5.Sujetos que sean candidatos a un trasplante de células madre alogénico y tengan un donante apto
6.Sujetos que hayan recibido tratamiento con hipometilantes para la LMA; p. ej., azacitidina, decitabina, etc
7.Esperanza de vida ¿6 meses
8.Valores de laboratorio anómalos clínicamente significativos
9.Estado general bajo (ECOG >2)
10.Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti¿factor de necrosis tumoral alfa [anti-TNF¿]) en un plazo de 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio o anticipar la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el estudio.
11.Tratamiento con inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina-2) en las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes de iniciar el tratamiento del estudio
12.Tratamiento con una vacuna atenuada viva en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o previsión de que sea necesaria esa vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o en los 5 meses después de la última dosis de atezolizumab
13.Uso anterior de tratamientos de bloqueo de puntos de control inmunitarios (anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1) o inmunoagonistas (anti-CD137, anti-CD40, anti-OX40)
14.Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los componentes de las pruebas o los materiales o contraindicación para el producto de prueba
15.Uso de un dispositivo o fármaco en investigación en las 2 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo) anteriores a la fecha de inscripción
16.Antecedentes en el pasado o en el presente de enfermedad tanto inmunitaria o deficiencia inmunitaria, incluidos, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmunitario, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, miocarditis autoinmunitaria, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple
17.Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis idiopática oinducida por fármacos, o indicios de neumonitis activa en la exploración por tomografía computerizada torácica de selección. Se permite los antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
18.Presencia de infección activa no controlada o cualquier infección grave, lo que incluye, sin carácter exclusivo, hospitalización por complicaciones de infecciones, bacteriemia o neumonía severa que requiera hospitalización
19.Tratamiento con antibióticos i.v. en los 14 días anteriores al inicio. Se considerará aptos a los sujetos que reciban antibióticos, antimicóticos y antivirales a modo de profilaxis; p. ej., para prevenir infecciones de las vías urinarias, exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o debido a una neutropenia prolongada en ausencia de infección documentada
20.Sujetos con antecedentes de trasplante de órganos o de células madre
21.Hepatopatía clínicamente significativa conocida, como hepatitis alcohólica, cirrosis, enfermedad de hígado graso y hepatopatía heredada
22. Tuberculosis activa
23.Enfermedad cardiovascular significativa (como accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o cardiopatía de clase II o superior según la New York Heart Association) en los 12 meses anteriores al inicio de tratamiento del estudio o arritmia inestable o angina de pecho inestable en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento
24. Acontecimiento de hemorragia o sangrado de grado ¿3 en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento
25. Resultado positivo en una prueba del VIH
26. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (crónica o aguda), definida como tener un resultado positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg). Los pacientes con infecciones por VHB anteriores o resueltas, lo que se define como tener un resultado negativo para el HBsAg y un resultado positivo total para el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) son aptos para el estudio.
27. Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC), definida como un resultado positivo para el anticuerpo anti-VHC seguido de un resultado positivo para el VHC en las pruebas de ARN . Las pruebas del VHC en ARN se llevarán a cabo solo en los pacientes que tengan un resultado positivo en las pruebas de anticuerpos anti-VHC
28. Sujetos con afecciones médicas, anomalías de laboratorio o enfermedades psiquiátricas no controladas concomitantes que podrían hacerles correr un riesgo inaceptable.

VARIABLES PRINCIPALES El tiempo desde la RC hasta la aparición de una recidiva o la muerte por cualquier causa (SSR), lo que suceda antes.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ El cambio desde el inicio hasta los ciclos 3, 9, 17 y 34 en el estado de la EMR medido usando citometría de flujo cuantitativa multicolor.
¿ El tiempo desde la 1.a administración del fármaco del estudio hasta la muerte por cualquier causa (SG).
¿ La supervivencia sin acontecimientos (SSA) medida desde la 1.a administración del fármaco del estudio hasta la fecha de la enfermedad refractaria primaria, o la recidiva desde la RC, o por la muerte por cualquier causa desde la 1.a administración del fármaco del estudio, lo que suceda antes.
¿ Tiempo desde la RC hasta la primera recidiva (TTR).

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar que la combinación de BL-8040 y atezolizumab prolonga el tiempo de supervivencia sin recidivas (SSR) en comparación con los datos históricos.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Demostrar que la combinación de BL-8040 y atezolizumab reduce la enfermedad mínima residual (EMR) en comparación con el inicio.
¿ Demostrar que la combinación de BL-8040 y atezolizumab prolonga el tiempo de supervivencia global (SG) en comparación con los datos históricos.
¿ Demostrar que la combinación de BL-8040 y atezolizumab prolonga el tiempo de supervivencia sin acontecimientos (SSA) en comparación con los datos históricos.
¿ Demostrar que la combinación de BL-8040 y atezolizumab prolonga el tiempo hasta la primera recidiva en comparación con los datos históricos.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Dependiendo de la ocurrencia. La duración del estudio no superará los 4,5 años.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Dependiendo de la ocurrencia. La duración del estudio no superará los 4,5 años.

JUSTIFICACION La leucemia mieloide aguda (AML) representa un grupo de enfermedad de células madre hematopoyéticas clonales en los que tanto la falta de diferenciación como la proliferación excesiva en el compartimiento de células madre dan como resultado la acumulación de células no funcionales denominadas mieloblastos. El pronóstico para los pacientes con AML mayores de 60 años es deficiente con los regímenes de tratamiento estándar, en comparación con los menores de 60 años. Este grupo de pacientes tiene más probabilidades de tener comorbilidades y tener un peor estado funcional que los pacientes más jóvenes.BL-8040 ha demostrado su potente capacidad para movilizar WBC y células madre normales, así como la citotoxicidad selectiva dependiente de CXCR4 hacia células malignas de origen hematopoyético. BL-8040 estimuló significativamente y preferencialmente la muerte celular apoptótica de células de pacientes con AML. Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de inmunoglobulina G (IgG) 1 que se dirige a PD L1 e inhibe la interacción entre PD-L1 y sus receptores, PD-1 y B7-1 ,que funcionan como receptores inhibidores expresados en células T. Se ha demostrado que el bloqueo terapéutico de la unión de PD L1 por Atezolizumab potencia la magnitud y la calidad de las respuestas de células T específicas de tumor, lo que da como resultado una actividad antitumoral mejorada. La actividad proapoptótica de BL-8040 combinada con su capacidad para movilizar blastos cancerosos desde el BM a la periferia, junto con el bloqueo inducido por Atezolizumab de la interacción entre PD-L1 con PD-1 y CD80, podría tener un efecto beneficioso en estado de MRD. Específicamente, este enfoque combinado posiblemente podría convertir a un paciente con un estado positivo de MRD en un estado negativo de MRD, con un efecto positivo en el resultado de la enfermedad en pacientes con AML de edad avanzada en CR1.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 60.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 21/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 16/11/2017. FECHA DICTAMEN 31/10/2017. FECHA INICIO PREVISTA 01/11/2018. FECHA INICIO REAL 08/01/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 17/01/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR BioLineRx, Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Modi¿in Technology Park, 2 HaMa¿ayan Street 7177871 Modi¿in. PERSONA DE CONTACTO BioLineRx, Ltd. - Clinical Team Executive Assistant. TELÉFONO +972 8 642-9100. FAX +972 8 642-9101. FINANCIADOR BioLineRx Limited. PAIS Israel.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 17/01/2018.

CENTRO 2: HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCÁNTARA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCÁNTARA. LOCALIDAD CENTRO Cáceres. PROVINCIA CÁCERES. COMUNIDAD AUTÓNOMA 11. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematology Department. FECHA ACTIVACIÓN 11/01/2018.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematology. FECHA ACTIVACIÓN 08/01/2018.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Not available

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO BL-8040. DETALLE 21 day treatment cycles for up to 2 years (maximum of 34 cycles). PRINCIPIOS ACTIVOS Not available. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: ATEZOLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Atezolizumab. DETALLE 2 years. PRINCIPIOS ACTIVOS ATEZOLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.