Estudio de fase 3b, multicéntrico y de extensión del seguimiento para evaluar la seguridad de niños y adolescentes con hiponatremia euvolémica o hipervolémica que han participado con anterioridad en un ensayo de tolvaptán.

Fecha: 2015-03. Area: Enfermedades [C] - Nutritión y trastornos metabólicos [C18].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-002810-11.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 3b, multicéntrico y de extensión del seguimiento para evaluar la seguridad de niños y adolescentes con hiponatremia euvolémica o hipervolémica que han participado con anterioridad en un ensayo de tolvaptán.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Nutritión y trastornos metabólicos [C18].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3b, multicéntrico y de extensión del seguimiento para evaluar la seguridad a largo plazo de niños y adolescentes con hiponatremia euvolémica o hipervolémica que han participado con anterioridad en un estudio con dosis orales ajustadas de SAMSCA® (tolvaptán).

INDICACIÓN PÚBLICA Baja cantidad de sodio o sal en la sangre.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hiponatremia euvolémica o hipervolémica.

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios de inclusión para el componente principal de seguimiento de la seguridad:
1. Participación en uno de los ensayos pediátricos anteriores de tolvaptán para la hiponatremia (es decir, los ensayos 156-08-276, 156-13-207 o 156-12-205).
2. Asentimiento/consentimiento informado por escrito específico del estudio, obtenido del progenitor/el tutor o el representante legal, si corresponde según las leyes locales, antes del inicio de cualquier procedimiento requerido por el protocolo. Además, según lo requieran las leyes locales, el paciente debe dar su asentimiento informado en el momento inicial y debe ser capaz de comprender que puede retirarse del estudio en cualquier momento. Todos los procedimientos del consentimiento/asentimiento informado deben realizarse según los requisitos normativos locales y del CRI/CEIC del centro del estudio.
3. Capacidad para cumplir todos los requisitos del estudio.
4. Disposición para someterse a un seguimiento clínico durante 6 meses.
Criterios de idoneidad para el tratamiento opcional con tolvaptán:
1. Pacientes de ambos sexos >=4 semanas (o >=44 semanas, ajustadas según la edad gestacional en los recién nacidos prematuros).
2. El paciente debe haber interrumpido el tratamiento con el medicamento en investigación (PEI) durante al menos 7 días después del final del tratamiento del estudio anterior con el PEI ajustado por vía oral (tolvaptán en el estudio 156-08-276, tolvaptán o placebo en los estudios 156-12-205 y 156-13-207) para evaluar la necesidad clínica de administración del paciente.
3. Hiponatremia dilucional (euvolémica o hipervolémica) persistente, que se define como la presencia documentada durante al menos 48 horas, por al menos 2 evaluaciones de sodio sérico < 130 mEq/l (mmol/l) realizadas con al menos 12 horas de diferencia (estos valores pueden documentarse mediante los valores históricos obtenidos anteriormente durante la atención médica habitual). Debe obtenerse una tercera evaluación de sodio sérico (prueba de determinación urgente, STAT) < 130 mEq/l (mmol/l), que servirá como valor inicial para los criterios de valoración de la eficacia, dentro de las 2-4 horas anteriores a la primera dosis de tolvaptán.
4. Capacidad de tomar medicamentos por vía oral.
5. Capacidad para mantener una ingesta de líquidos adecuada, ya sea por vía oral o i.v., con un control adecuado.
6. Capacidad para cumplir todos los requisitos del estudio.
7. Asentimiento/consentimiento informado por escrito específico del estudio, obtenido de uno del progenitor/el tutor o el representante legal, si corresponde para la edad de los pacientes según las leyes locales, antes del inicio de cualquier procedimiento requerido por el protocolo. Además, el paciente, según lo requieran las leyes locales, debe dar el asentimiento informado en el momento inicial anterior al tratamiento para este estudio y debe ser capaz de comprender que puede retirarse del estudio en cualquier momento. Todos los procedimientos del consentimiento/asentimiento informado deben realizarse según los requisitos normativos locales y los requisitos del CRI/CEIC del centro del estudio.
8. Las mujeres sexualmente activas con capacidad para procrear deben poder comprometerse a practicar la abstinencia sexual completa (abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, simptotérmico, métodos posovulación] o marcha atrás no son métodos anticonceptivos aceptables) o a utilizar un método anticonceptivo de doble barrera durante el estudio y durante 30 días después de la última dosis de tolvaptán.

CRITERIOS EXCLUSIÓN No hay criterios de exclusión para la incorporación en el componente principal de seguimiento de la seguridad de este ensayo.
Criterios de inadecuación para el tratamiento con tolvaptán:
1. Indicios de hipovolemia o reducción del volumen intravascular (por ej., hipotensión, indicios clínicos de reducción del volumen intravascular, respuesta a sobrecarga de solución salina); si el paciente tiene presión arterial sistólica o frecuencia cardíaca fuera del intervalo normal para la edad, el estado del volumen intravascular debe evaluarse específicamente desde el punto de vista clínico para descartar una reducción del volumen.
2. Sodio sérico < 120 mEq/l (mmol/l), con o sin deterioro neurológico asociado (es decir, síntomas como apatía, confusión o convulsiones).
3. Uso de inhibidores potentes del citocromo CYP3A4 en pacientes <=50 kg o de inhibidores moderados del CYP3A4 en pacientes < 20 kg.
4. Falta de acceso libre a agua (incapacidad de responder a la sed) o ausencia de control y manejo de líquidos con nivel de UCI.
5. Antecedentes o diagnóstico actual de síndrome nefrótico.
6. Hiponatremia transitoria con probabilidad de resolverse (por ej., traumatismo craneoencefálico o estado posquirúrgico).
7. Hiperpotasiemia definida como potasio sérico por encima del LSN para el rango de edad pediátrica adecuado.
8. FGc < 30 ml/min/1,73 m2, calculada mediante la ecuación siguiente:
FGc (ml/min/1,73 m2) = 0,413 × estatura (cm)/creatinina sérica (mg/dl).
9. AKI, que se define como:
- Un aumento de la creatinina sérica >=0,3 mg/dl (>= 26,5 mol/l) en 48 horas;
- Un aumento de la creatinina sérica >=1,5 veces el valor inicial, que se sabe o se supone que ocurrió en los 7 días anteriores o
- Volumen de orina < 0,5 ml/kg/h durante 6 horas.
10. Síntomas neurológicos graves o agudos que requieren otra intervención (por ej., hiperémesis, embotamiento, convulsiones).
11. Tratamiento para la hiponatremia con:
- Solución salina hipertónica (incluida la prueba de sobrecarga de solución salina normal) dentro de las 8 horas siguientes a las evaluaciones de sodio sérico que cumplieron los requisitos.
- Urea, litio, demeclociclina, conivaptán o tolvaptán en los 4 días anteriores a las evaluaciones de sodio sérico para la cualificación.
- Otro tratamiento cuyo objetivo sea aumentar el sodio sérico en forma simultánea con la administración del medicamento del estudio.
12. Anuria u obstrucción del flujo urinario, a menos que el paciente tenga insertada una sonda o pueda insertársele una durante el estudio.
13. Antecedentes de abuso de drogas o medicamentos en los 3 meses anteriores a la visita pretratamiento o alcoholismo actual.
14. Antecedentes de hipersensibilidad o reacción idiosincrásica a la benzacepina o a sus derivados (como el benazepril).
15. Polidipsia psicógena (puede incluirse a pacientes con otra enfermedad psiquiátrica, si se cuenta con la aprobación del monitor médico).
16. Diabetes mellitus no controlada, que se define como glucosa en ayunas > 300 mg/dl (16,7 mEq/l [mmol/l]).
17. Valores de la función hepática en el momento de la selección > 3 × LSN Se rellenará un formulario de ANI si el paciente es un posible caso de la ley de Hy (cualquier aumento de la AST o ALT >= 2 × LSN o un valor inicial con un aumento de la BT >=2 × LSN o del valor inicial).
18. Coagulación deficiente (por ej., cirrosis con riesgo de hemorragia GI), incluidos los pacientes que reúnan alguno de los siguientes criterios: hemorragia GI importante en los 6 meses anteriores, indicios de hemorragia activa (por ej., epistaxis, petequias/púrpura, hematuria o hematoquecia), recuento de plaquetas < 50 000/µl o uso concomitante de medicamentos que se sabe que aumentan el riesgo de sangrado.
19. Hiponatremia causada por cualquier medicamento que puede retirarse con seguridad (p. ej., diuréticos tiazídicos).
20. Hiponatremia cuyo tratamiento correctivo más apropiado son los tratamientos alternativos (por ej., hiponatremia en el contexto de una insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo no tratado o administración de líquidos hipotónicos).
21. Embarazo o lactancia en estos momentos.
22. Problemas médicos que, en opinión del investigador, podrían interferir en la evaluación de los objetivos del estudio o la seguridad de los pacientes.
23. Inadecuación para la participación en el estudio, según el criterio del investigador.
24. Participación en un estudio de un medicamento en fase de investigación (distinto de los estudios 156-08-276, 156-13-207 o 156-12-205) en los últimos 30 días, sin previa aprobación del monitor médico.
25. Se excluye a los pacientes < 2 años de edad, que pesen < 10 kg o que no puedan tragar un comprimido por vía oral hasta que se disponga de una formulación alternativa.

VARIABLES PRINCIPALES Cambios en el sodio sérico con respecto a los valores iniciales mientras se administra tolvaptán.

VARIABLES SECUNDARIAS Componente de tratamiento opcional con tolvaptán:
1. Porcentaje de pacientes que precisan tratamiento de rescate mientras reciben tolvaptán.
2. Porcentaje de pacientes que requieren continuar el tratamiento con tolvaptán después de 30 días de tratamiento.
3. Porcentaje de pacientes con corrección excesivamente rápido del sodio sérico (>=12 mEq/l [mmol/l] en 24 horas después de la primera dosis en el inicio o reanudación de tolvaptán)
­4. Cambios de la ALT, AST y BT con respecto a los valores iniciales.
Componente principal de seguimiento de la seguridad:
1. Frecuencia de notificaciones de AA.
2. Cambios en las evaluaciones de la CdV con respecto al valor inicial.
3. Cambio con respecto al valor inicial de los percentiles de crecimiento:
- peso corporal
- estatura.
4. Puntuación de la progresión de los estadios de Tanner (a los 6 meses).
5. Cambios de la concentración sérica de sodio con respecto a los valores iniciales, por visita.

OBJETIVO PRINCIPAL Para todos los pacientes: Evaluar el seguimiento de la seguridad posterior al tratamiento de voluntarios niños y adolescentes con hiponatremia dilucional (euvolémica o hipervolémica) que han participado anteriormente en un ensayo de dosis orales ajustadas del producto en investigación (PEI [tolvaptán en el estudio 156-08-276, tolvaptán o placebo en los estudios 156-13-207 y 156-12-205]).
En el caso de los pacientes que reciben tolvaptán:Demostrar que el tolvaptán logra y mantiene con seguridad y eficacia un aumento en las concentraciones del sodio sérico en voluntarios niños y adolescentes con hiponatremia dilucional (euvolémica o hipervolémica), tanto cuando se usa en tratamientos múltiples a corto plazo como en tratamientos crónicos más prolongados.

OBJETIVO SECUNDARIO NA.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Cambios en el sodio sérico con respecto a los valores iniciales mientras se administra tolvaptán en cada visita, así habrán varios criterios de valoración principal dependiendo del número de visitas que tenga el paciente.
Por tanto, se medirá el cambio en el sodio sérico en cada visita y el valor medio será el criterio de valoración principal.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Componente de tratamiento opcional con tolvaptán:
1. Porcentaje de pacientes que precisan tratamiento de rescate mientras reciben tolvaptán (Evaluación de la administración: toda la duración del ensayo).
2. Porcentaje de pacientes que requieren continuar el tratamiento con tolvaptán después de 30 días de tratamiento (evaluación después de un mínimo de 30 días de tratamiento).
3. Porcentaje de pacientes con corrección excesivamente rápida del sodio sérico (>=12 mEq/l [mmol/l] en 24 horas después de la primera dosis en el inicio o reanudación de tolvaptán) (Evaluación : cualquier visita con este aumento).
­4. Cambios ALT, AST y BT con respecto a los valores iniciales (Evaluación: cada visita).
Componente principal de seguimiento de la seguridad:
Ver Apéndice 5 del protocolo enmienda 1.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 140.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 09/03/2015. FECHA INICIO PREVISTA 01/04/2015. FECHA INICIO REAL 13/06/2016. FECHA FIN ESPAÑA 25/07/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 24/08/2017. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 25/07/2017. MOTIVOS FIN ANTICIPADA ESPAÑA La realización de este ensayo ha sido imposible debido al bajo reclutamiento y a la escasa inclusión de sujetos. En España no ha participado ningún sujeto en este ensayo.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 2440 Research Boulevard, Rockville, 20850 Maryland. PERSONA DE CONTACTO Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc. - Dorothee Oberdhan. TELÉFONO +34 91 7088600. FINANCIADOR Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Cuidados Intensivos Pediátricos.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Tolvaptan

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN SAMSCA® 15 tablet. NOMBRE CIENTÍFICO Tolvaptan 15 mg Tablet. CÓDIGO OPC-41061. DETALLE This trial will consist of a core safety follow-up component (duration: 6 months) which includes no treatment and an optional tolvaptan treatment component (duration: variable, depending on the subjects' continuing need for tolvaptan treatment). PRINCIPIOS ACTIVOS Tolvaptan. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Tolvaptan

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Tolvaptan 7.5 mg Tablet. CÓDIGO OPC-41061. DETALLE This trial will consist of a core safety follow-up component (duration: 6 months) which includes no treatment and an optional tolvaptan treatment component (duration: variable, depending on the subjects' continuing need for tolvaptan treatment). PRINCIPIOS ACTIVOS Tolvaptan. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Tolvaptan

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Tolvaptan 3.75 mg Tablet. CÓDIGO OPC-41061. DETALLE This trial will consist of a core safety follow-up component
(duration: 6 months) which includes no treatment and an optional tolvaptan treatment component (duration: variable, depending on the subjects' continuing need for tolvaptan treatment). PRINCIPIOS ACTIVOS Tolvaptan. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: Tolvaptan

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN SAMSCA® 30 tablet. NOMBRE CIENTÍFICO Tolvaptan 30 mg Tablet. CÓDIGO OPC-41061. DETALLE This trial will consist of a core safety follow-up component (duration: 6 months) which includes no treatment and an optional tolvaptan treatment component (duration: variable, depending on the subjects' continuing need for tolvaptan treatment). PRINCIPIOS ACTIVOS Tolvaptan. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.