Estudio de fase 3 para investigar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del PF-04950615 en pacientes con niveles de colesterol en sangre elevados causados por deficiencias genéticas.

Fecha: 2014-01. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-002644-87.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 3 para investigar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del PF-04950615 en pacientes con niveles de colesterol en sangre elevados causados por deficiencias genéticas.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO DE FASE III, DOBLE CIEGO, ALEATORIZADO, CONTROLADO CON PLACEBO, DE GRUPOS PARALELOS Y 52 SEMANAS DE DURACIÓN PARA EVALUAR LA EFICACIA, SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD DE PF-04950615 EN PACIENTES CON HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR HETEROCIGÓTICA.

INDICACIÓN PÚBLICA Colesterol Alto.

INDICACIÓN CIENTÍFICA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR HETEROCIGÓTICA.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Prueba de un documento de consentimiento informado, firmado y fechado personalmente, que indique que se ha informado al paciente (o a su representante legal) de todos los aspectos pertinentes del estudio.
2. Los pacientes deben estar dispuestos a y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas en laboratorio y otros procedimientos del estudio.
3. Hombres y mujeres ? 18 años de edad.
4. Con un fenotipo de HFHe diagnosticado con anterioridad, según la definición de los criterios de Simon Broome, que se describen en el Apéndice 2 o un diagnóstico genético de HFHe.
5. Se requiere que los pacientes reciban tratamiento con atorvastatina, simvastatina o rosuvastatina a la máxima dosis aprobada a nivel local. Si reciben una dosis menor, debe haber documentación de que el paciente está recibiendo una dosis máxima tolerada de las estatinas mencionadas antes, y ninguna dosis debe ser menor de 20 mg de atorvastatina, 20 mg de rosuvastatina o 40 mg de simvastatina. Los pacientes que toman simvastatina 80 mg deben haber mantenido esa dosis durante más de un año antes de la selección. Todos los pacientes deben haber mantenido una dosis estable durante al menos 6 semanas antes de la selección. No debe haber plan alguno en el momento de la selección y la aleatorización de modificar la dosis de estatinas durante el curso del ensayo. Los registros originales y el cuaderno de recogida de datos (CRD) deben mostrar la documentación de los requisitos indicados anteriormente.
6. Los pacientes sin antecedentes conocidos de ECV, diabetes o nefropatía crónica (definición más adelante), que están recibiendo la dosis máxima aprobada de estatinas, deben presentar un C-LDL ? 100 mg/dl (2,59 mmol/l) (o C-LDL ? 110 mg/dl [2,84 mmol/l] si reciben la dosis máxima tolerada de estatinas). Los pacientes con antecedentes conocidos de ECV, diabetes o nefropatía crónica (definición más adelante), que están recibiendo la dosis máxima aprobada de estatinas, deben presentar un C-LDL ? 70 mg/dl (1,81 mmol/l) (o C-LDL ? 77 mg/dl [1,99 mmol/l] si reciben la dosis máxima tolerada de estatinas). Criterios detallados: Los pacientes deben cumplir con los siguientes niveles mínimos de C-LDL en ayunas en función de sus antecedentes de ECV o equivalente de riesgo y su dosis de estatinas: Antecedentes conocidos de ECV o equivalente de riesgo (definición más adelante) Dosis de estatinas (véase el criterio 5). ? 70 mg/dl (1,81 mmol/l)* ? 100 mg/dl (2,59 mmol/l)* Máxima tolerada ? 77 mg/dl (1,99 mmol/l)* ? 110 mg/dl (2,84 mmol/l)*
*El C-LDL debe cumplir con estos valores en ambas visitas de selección y el valor en la
segunda visita de selección en los 7 días anteriores a la aleatorización no debe ser inferior o superior en más de un 20 % a este valor inicial, tal como se describe en la sección 7.1. Si el C-LDL en ayunas en la segunda visita de selección es un 20 % inferior o superior al
valor inicial, puede repetirse la prueba de C-LDL una vez (en los 7 días anteriores a la
aleatorización) y el paciente es apto si el valor de esta prueba repetida está dentro del
20 % (inclusive) del valor para la segunda visita de selección. Los pacientes también deben tener unos TG en ayunas ? 400 mg/dl (4,5 mmol/l) en la segunda visita de selección.
Antecedentes conocidos de ECV o un equivalente de riesgo basándose en alguno de
los siguientes datos: Cardiopatía coronaria (cualquiera de las siguientes afecciones): antecedentes de infarto agudo de miocardio, pruebas de infarto de miocardio silente, isquemia miocárdica, antecedentes de angina de pecho inestable o estable o antecedentes de
procedimientos coronarios (angioplastia coronaria o cirugía de la arteria
coronaria). Otras enfermedades ateroescleróticas clínicas (cualquiera de las siguientes afecciones): arteriopatía periférica, aneurisma de la aorta abdominal, arteriopatía
carotídea (sintomática [como accidente isquémico transitorio o accidente
cerebrovascular de origen carotídeo], estenosis superior al 50 % en una angiografía o ecografía) o probablemente otras formas de enfermedad
ateroesclerótica clínica (como la arteriopatía renal). O diabetes de tipos 1 o 2; o nefropatía crónica (NC), definida como una tasa de filtración glomerular (TFG) calculada mediante la fórmula de modificación de la dieta en la enfermedad renal (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) entre 30 y 60 ml/min/1,73 m2
(inclusive).
7. Los lípidos deberían cumplir los siguientes criterios con un tratamiento de base con una estatina en las 2 visitas de selección: Pacientes con la máxima dosis de estatinas aprobada que se describe en el punto 5 anterior:
8. Los pacientes de sexo masculino y femenino en edad fértil deben acceder a utilizar un método anticonceptivo de eficacia elevada durante todo el estudio y durante al menos los 63 días siguientes a la administración de la última dosis del tratamiento asignadoCriterios de inclusión 8- Vease el protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Pacientes que sean miembros del personal del centro de investigación directamente implicados en la realización del ensayo, así como sus familiares.
2. Participación en otros estudios que impliquen fármacos de molécula pequeña en fase de investigación (fases I a IV) en el mes anterior o 5 semividas, excepto los inhibidores de la proteína de transferencia de los ésteres de colesterol (PTEC) (de modo indefinido) o los agentes biológicos en los 6 meses o 5 semividas, lo que sea más largo, antes del inicio del presente estudio o durante la participación en el estudio (el investigador debería remitirse a los documentos proporcionados por el paciente sobre el otro estudio para determinar la semivida del producto en fase de investigación). Si se ha producido un desenmascaramiento del tratamiento y se sabe que el paciente había recibido placebo, puede incluirse.
3. Pacientes con exposición anterior a PF-04950615 (RN316) u otros inhibidores de PCSK9 en fase de investigación.
4. Pacientes que no puedan recibir inyecciones, bien administradas por ellos mismos o por un familiar, ayudante o proveedor sanitario.
5. Antecedentes de episodios o procedimientos cardiovasculares o cerebrovasculares (como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, angioplastia) en los 30 días anteriores.
6. Insuficiencia cardíaca congestiva de la clase funcional IV según la Asociación del Corazón de Nueva York (New York Heart Association, NYHA) o fracción de eyección ventricular izquierda inferior al 25 % según la medición mediante imágenes.
7. Hipertensión mal controlada en cualquier visita de selección o en la aleatorización
(definida como la media de dos mediciones de la tensión arterial sistólica superior a
160 mm Hg o la media de dos mediciones de la tensión arterial diastólica superior a
100 mm Hg, incluso con tratamiento). Puede incluirse a los pacientes que presenten
hipertensión arterial y estén controlados con dosis estables de medicamentos
antihipertensores. Puede realizarse una medición adicional de la tensión arterial (TA) en
una hora o al terminar la visita al consultorio, para confirmarla.
8. Cualquier antecedente de accidente cerebrovascular hemorrágico o infarto lacunar.
9. Presencia de hipotiroidismo sin tratar o de tirotropina (TSH) > 1 veces el límite superior
de la normalidad (LSN) en el momento de la selección. Los pacientes tratados y bien
controlados deberán haber recibido una dosis estable de hormona tiroidea durante al
menos 6 meses.
10. Antecedentes actuales de alcoholismo o drogadicción conforme a los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM IV) en los 12 meses anteriores a la selección. Uso de alguna droga recreativa en los 12 meses antes de la selección.
11. Antecedentes de cáncer en los últimos 5 años (excepto carcinoma basocelular cutáneo o escamocelular eliminado mediante escisión).
12. Antecedentes de resultado positivo en la prueba de detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
13. Toda enfermedad o trastorno que pudiera poner en peligro los sistemas hematológico, renal, hepático, pulmonar, endocrino, nervioso central, inmunitario o gastrointestinal (a menos que el investigador o el promotor no lo consideren clínicamente significativo) o que pudiera producir confusión en la interpretación de los resultados del estudio. Algunos ejemplos de tales trastornos incluyen, entre otros, el síndrome nefrótico, la diabetes no controlada, el consumo excesivo de alcohol y la hepatopatía colestásica.
14. El uso de estatinas diferentes a la atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, o el uso de arroz de levadura roja.
15. Estar sometiéndose a aféresis o tenerla planificada. Inicio o cambio de los fármacos no hipolipemiantes de venta con receta, fitoterapia o suplementos (incluidos los alimentos con esteroles y estanoles vegetales añadidos) en las 6 semanas antes de la selección (excepción: se acepta el inicio o cambio de las
multivitaminas usadas para propósitos generales de salud). Se permite el uso a corto
plazo de medicamentos para tratar afecciones agudas y de vacunas (p. ej., antibióticos o
antialérgicos).
17. Pacientes que estén utilizando corticoesteroides sistémicos (es decir, por vía oral, intravenosa [i.v.], intramuscular [i.m.] o intraarticular) en el momento de la selección. Se
permite el uso de corticoesteroides tópicos, inhalados u oculares.
18. Pacientes que tomen fármacos con receta contraindicados con el uso de estatinas en el momento de la selección. Remítase a las fichas técnicas de los productos de estatinas para saber cuáles son.
19. Antecedentes de reacción alérgica o anafiláctica ante cualquier anticuerpo monoclonal terapéutico o de diagnóstico (proteína IgG) o moléculas elaboradas con componentes de los anticuerpos monoclonales (como Enbrel®, que contiene la porción Fc de un anticuerpo o Lucentis®, que es un Fab).

VARIABLES PRINCIPALES cambio porcentual desde el momento inicial hasta la semana 12 en el C-LDL en ayunas.

VARIABLES SECUNDARIAS Cambio porcentual en relación con el momento inicial en el CT, colesterol no HDL y ApoB en ayunas en la semana 12. Cambio porcentual en relación con el momento inicial en Lp(a) en ayunas en la semana 12. Cambio porcentual en relación con el momento inicial en C-HDL en ayunas en la semana 12.
Cambio porcentual en relación con el momento inicial en el C-LDL en ayunas en las semanas 24 y 52. Cambio porcentual en relación con el momento inicial en el CT, colesterol no HDL, ApoB, Lp(a) y C-HDL en ayunas en las semanas 24 y 52. Cambio porcentual en relación con el momento inicial en los TG, ApoA-I y ApoA-II en ayunas en las semanas 12, 24 y 52. Cambio absoluto en relación con el momento inicial en C-LDL, CT, C-HDL, colesterol no HDL, TG, ApoB, ApoA-I, ApoA-II y Lp(a) en ayunas en las semanas 12, 24 y 52. Cambio absoluto en relación con el momento inicial en los cocientes CT/C-HDL y ApoB/ApoA-I en ayunas en las semanas 12, 24 y 52. Proporción de pacientes que alcanza una concentración de C-LDL en ayunas 100 mg/dl (2,59 mmol/l) en las semanas 12, 24 y 52. Proporción de pacientes que alcanza una concentración de C-LDL en ayunas 70 mg/dl (1,81 mmol/l) en las semanas 12, 24 y 52. Concentraciones plasmáticas de PF-04950615 en las semanas 12, 24 y 52. Los criterios de valoración de la seguridad son: Acontecimientos adversos (incluyendo reacciones de hipersensibilidad de tipos 1 y 3, y reacciones en el lugar de la inyección); Incidencia de anticuerpos antifármaco.

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar una capacidad de reducción del C-LDL superior para PF-04950615 150 mg administrado por vía s.c. c/2s en comparación con placebo, en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HFHe) y con riesgo elevado o muy elevado de episodios CV que reciben la dosis máxima tolerada de tratamiento con estatinas y cuyo C-LDL es ? 70 mg/dl (1,81 mmol/l).

OBJETIVO SECUNDARIO Demostrar un efecto superior de PF-04950615 150 mg administrado por vía s.c. c/2s en comparación con el placebo, en pacientes con HFHe con riesgo elevado y muy elevado de episodios CV que reciben la dosis máxima tolerada de tratamiento con estatinas y cuyo C-LDL es ? 70 mg/dl (1,81 mmol/l) sobre lo siguiente: Colesterol total (CT), C-HDL, triglicéridos (TG) y colesterol no HDL. Otros parámetros lipídicos, incluyendo la apolipoproteína B (ApoB), apolipoproteína A-I (ApoA-I), apolipoproteína A-II (ApoA-II), lipoproteína (a)[Lp(a)] colesterol de las
lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL). Comparar la seguridad y tolerabilidad de PF-04950615 150 mg administrado por vía s.c. c/2s en comparación con placebo en pacientes con HFHe y un riesgo elevado o muy elevado de episodios cardiovasculares que reciben la dosis máxima tolerada de tratamiento con estatinas y cuyo C-LDL es ? 70 mg/dl (1,81 mmol/l). Evaluar la inmunogenia de PF-04950615. Evaluar la exposición a PF-04950615.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN en la semana 12.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN en la semana 12, 24, 52.

JUSTIFICACION El colesterol ?malo? incrementa el riesgo de enfermedades cardiovasculares (p.e. dolor de pecho por enfermedad del corazón, infarto e ictus). Algunas personas tienen predisposición inherente a tener el colesterol alto, lo que se llama hipercolesterolemia familiar (HF).
El propósito de este estudio de investigación es comparar los efectos del fármaco del estudio PF-04950615 con placebo para ver cómo de eficaz y seguro es el PF-04950615 en reducir ek colesterol ?malo? cuando se añade a otros tratamientos para el colesterol en personas con HF. Las estatinas y otros tratamientos que bajan los niveles de colesterol malo y han demostrado que reducen el riesgo de padecer enfermedades del corazón.
PF-04950615 es un nuevo fármaco en investigación. El PF-04950615 funciona bajando los niveles de LDL y pueden reducir el riesgo de enfermedades del corazón.
El estudio incluirá a unos 300 personas.
Es un estudio doble ciego, que significa que ni el paciente, ni el médico del estudio ni de cabecera sabrán qué tratamiento (PF-0495615 o placebo) recibirá el paciente.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 300.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 27/01/2014. FECHA INICIO PREVISTA 23/10/2013. FECHA INICIO REAL 08/04/2014. FECHA FIN ESPAÑA 08/04/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, NY 10017. DOMICILIO PROMOTOR MS 8260-2259 Eastern Point Road CT 06340 Groton. PERSONA DE CONTACTO Pfizer Inc - Clinical Trials.gov Call Centre. TELÉFONO 0034 91 4909900. FINANCIADOR Pfizer Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET. LOCALIDAD CENTRO ZARAGOZA. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGON. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO CÓRDOBA. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE. LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 5: COMPLEJO UNIVERSITARIO DE SAN CARLOS (*)

NOMBRE CENTRO COMPLEJO UNIVERSITARIO DE SAN CARLOS (*). LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 7: COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO PF-04950615. DETALLE 26 subcutaneous injections for 52 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Not applicable. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.