Estudio de fase 3 en pacientes con artritis reumatoide con actividad moderada-severa.

Fecha: 2013-01. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-002323-15.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 3 en pacientes con artritis reumatoide con actividad moderada-severa.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para evaluar la eficacia y seguridad de baricitinib (LY3009104) en pacientes con artritis reumatoide con actividad moderada-severa y respuesta insuficiente a un tratamiento con fármacos inhibidores del factor de necrosis tumoral.

INDICACIÓN PÚBLICA Artritis Reumatoide.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Artritis reumatoide moderada o severa.

CRITERIOS INCLUSIÓN [1] Tengan al menos 18 años de edad.
[2] Diagnóstico de artritis reumatoide en la edad adulta, de acuerdo con los Criterios para la Clasificación de la AR de la ACR/EULAR 2010 (Aletaha et al. 2010)
[3] Presenten AR con actividad moderada-severa, definida por la presencia de al menos 6/68 articulaciones dolorosas con la palpación y de al menos 6/66 articulaciones tumefactas.
a. En caso de que se haya realizado una intervención quirúrgica significativa en una articulación, dicha articulación no puede incluirse en el recuento de articulaciones dolorosas con la palpación ni de articulaciones tumefactas, a los efectos de inclusión o
reclutamiento en el estudio.
[4] Presenten una concentración de proteína C reactiva (o hsCRP) ? 1 veces el límite superior de la normalidad (LSN), basándose en los datos más recientes (en caso de disponer de estos).
[5] Haber recibido tratamiento con dosis aprobadas de al menos 1 fármaco biológico inhibidor del TNF-? (por ejemplo, infliximab, certolizumab, golimumab, etanercept, adalimumab) al menos durante 3 meses y que, en opinión del investigador:
a. La eficacia haya sido insuficiente o esta se haya perdido, a una dosis que, de acuerdo con la práctica clínica local, se considere aceptable para evaluar la respuesta clínica de forma apropiada o
b. Hayan mostrado intolerancia a dicho tratamiento (en caso de intolerancia, no se requiere que el paciente haya recibido 3 meses de tratamiento con un inhibidor del TNF-?).
[6] Hayan tomado al menos 1 FARMEc de forma regular, al menos durante las 12 semanas previas a la inclusión en el estudio, a una dosis que, de acuerdo con la práctica clínica local, se considere aceptable para evaluar la respuesta clínica de forma apropiada, según se especifica a continuación:
a. Los pacientes deberán haber estado recibiendo una dosis estable (esto es, sin ningún tipo de ajuste) de MTX (entre 7,5 y 25 mg/semana) por vía oral (o la dosis inyectable equivalente), al menos durante las 8 semanas previas a la inclusión en el estudio. Se
espera que la dosis de MTX se mantenga estable a lo largo del estudio, y que se ajuste únicamente por razones de seguridad.
b. En relación con aquellos pacientes que en el momento de inclusión en el estudio estén recibiendo dosis de MTX < 15 mg/semana, en la historia clínica deberá documentarse claramente que el paciente no toleró dosis más altas de MTX, o que la dosis de MTX es la máxima dosis aceptable, de acuerdo con la práctica clínica local.
c. A la hora de administrar ácido fólico de forma concomitante, deberán seguirse las normas asistenciales locales.
d. En relación con aquellos pacientes que en el momento de inclusión en el estudio estén recibiendo los siguientes FARME, deberá haberse recibido una dosis estable de estos, al menos durante las 8 semanas previas a la inclusión en el estudio, y dicha dosis no deberá
ser superior a las dosis que se muestran a continuación: hidroxicloroquina, hasta 400 mg/día; sulfasalazina, hasta 3000 mg/día; leflunomida (Arava®, Sanofi-Aventis), hasta 20 mg/día; y azatioprina, hasta 150 mg/día o 2 mg/kg/día.
i. Cualquier FARMEc cuya administración se haya interrumpido recientemente no deberá haberse administrado en el transcurso de las 4 semanas previas a la inclusión en el
estudio.
[7] Sean capaces de leer, comprender y firmar el consentimiento informado.

Los pacientes incluidos en el estudio se considerarán idóneos para ser reclutados en el mismo (esto es, idóneos para ser aleatorizados) únicamente si continúan satisfaciendo todos los criterios de inclusión en el estudio (descritos anteriormente) en el momento de aleatorización en el estudio, y satisfacen los siguientes criterios de reclutamiento:
[44] Presentar en la visita 1 y en la visita 2 (en el momento de la aleatorización) AR con actividad moderada-severa, definida por la presencia de al menos 6/68 articulaciones dolorosas con la palpación y de al menos 6/66 articulaciones tumefactas.
[45] Presentar una concentración hsCRP ? 1 veces el LSN, de acuerdo con los resultados de las pruebas realizadas en la visita 1 en un laboratorio central. La determinación de la hsCRP podrá repetirse en una ocasión en el transcurso de aproximadamente las 2 semanas posteriores al valor inicial, y el valor obtenido en la repetición de la prueba podrá aceptarse para determinar la idoneidad del paciente para ser reclutado si satisface el criterio de idoneidad.

CRITERIOS EXCLUSIÓN [8]Hayan recibido un tratamiento biológico para la AR
[9 Estén recibiendo corticosteroides a dosis > 10 mg de prednisona/día o hayan estado recibiendo una dosis inestable de corticosteroides
[10]Hayan comenzado a recibir AINE en el transcurso de las 2 semanas previas a la inclusión del estudio o en el transcurso de las 6 semanas previas a la fecha prevista de aleatorización, o hayan estado recibiendo una dosis inestable de un AINE
[11]Estén recibiendo actualmente un tratamiento concomitante con MTX, hidroxicloroquina y sulfasalazina o una combinación de 3 FARMEc cualquiera.
[12]Hayan comenzado un nuevo tratamiento fisioterápico para la AR, en el transcurso de las 2 semanas previas a la inclusión.
[13]Hayan recibido corticosteroides, administrados por vía parenteral
[14]Se les haya administrado corticosteroides o ácido hialurónico por vía intraarticular en ? 3 articulaciones.
[15]Fibromialgia activa
[16]Cualquier enfermedad inflamatoria sistémica
[17]Síndrome de Felty.
[18]Intervención de cirugía mayor
[19]Hayan experimentado en el transcurso de las 12 semanas previas a la inclusión en el estudio infarto de miocardio, cardiopatía isquémica inestable, ictus o insuficiencia cardiaca
[20]Tengan antecedentes o presenten trastornos cardiovasculares, respiratorios, hepáticos, gastrointestinales, endocrinos, hematológicos, neurológicos o neuropsiquiátricos, o cualquier otra enfermedad grave
[21]Presenten una discapacidad significativa o total
[22]Presenten una TFGe < 40 ml/min/1,73 m2
[23]Presenten antecedentes de enfermedad hepática crónica
[24]Tengan antecedentes de enfermedad linfoproliferativa
[25]Hayan recibido una vacuna viva
[26]Presenten o hayan presentado recientemente una infección grave desde un punto de vista clínico.
[27]Hayan experimentado una infección sintomática por herpes zóster
[28]Presenten antecedentes de herpes zóster diseminado/con complicaciones.
[29]Estén inmunodeprimidos.
[30]Presenten antecedentes de virus (activos) de la hepatitis B (VHB), hepatitis C (VHC) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
[31]Algún miembro de su familia con el que tenga contacto haya presentado infección activa por tuberculosis (TB)
[32]Presenten indicios de infección activa por TB
[33]Estén embarazadas o en período de lactancia en el momento de inclusión en el estudio.
[34]Sean mujeres en edad fértil que no consientan en utilizar 2 métodos anticonceptivos muy eficaces
[35]Sean varones que no consientan en utilizar 2 métodos anticonceptivos muy eficaces [36] Hayan donado > 500 ml de sangre
[37]Antecedentes de alcoholismo crónico, drogadicción u otra toxicomanía ilegal, en los 2 años previos a la inclusión.
[38]Hayan sido aleatorizados previamente en este estudio o en cualquier otro estudio en el que se investigue baricitinib.
[39]No puedan y/o no estén disponibles durante la duración del estudio y/o no estén dispuestos a seguir a los procedimientos y requerimientos del estudio.
[40 Hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor oral de las cinasas Janus.
[41]Sean personal del centro de investigación..
[42]Sean empleados de Lilly o Incyte o representante.
[43]Estén participando en la actualidad, o hayan abandonado en el transcurso de los 30 días previos a la inclusión en el estudio
[58]Hayan interrumpido recientemente el tratamiento con cualquier FARMEc.
[46]Valores analíticos fuera del rango de referencia del centro de investigación o para esta población de pacientes [TSH] que, en opinión del investigador, constituyan un riesgo inaceptable para el paciente.
[47]Presentar valores anormales en las pruebas analíticas que se realicen durante la selección:
??Concent AST o ALT >1,5 veces el LSN.
??Concent de bilirrubina total ? 1,5 veces el LSN.
??Concent de hemoglobina < 10,0 g/dl (100,0 g/l).
??Concent total de leucocitos < 2500 células/?l.
??Neutropenia (neutrófilos < 1200 células/?l).
??Linfocitopenia (linfocitario < 750 células/?l).
??Trombocitopenia (plaquetas <100.000/?l).
??TFGe < 40 ml/min/1,73 m2
[48] Alteraciones en el electrocardiograma (ECG
[49] Herpes simplex sintomático en el momento de reclutamiento en el estudio.
[50] Indicios documentados de TB activa
[51] Indicios documentados de TB latente
[52] Resultado positivo en una prueba del VHB
[53] VHC (presencia de anticuerpos frente a la hepatitis C, con presencia confirmada de VHC).
[54] Indicios de infección por VIH y/o anticuerpos frente al VIH.
[55] Mujeres de ? 40 y < 60 años de edad que no hayan tenido menstruaciones al menos durante 12 meses, presenten una concentración de la hormona estimulante del folículo (FSH) < 40 mUI/ml
[56] El criterio de exclusión 56 se ha descrito en una adenda aprobada previamente, y es aplicable únicamente a los pacientes que participen en dicha adenda.
[57] El criterio de exclusión 57 se ha descrito en una adenda aprobada previamente, y es aplicable únicamente a los pacientes que participen en dicha adenda.

VARIABLES PRINCIPALES Proporción de pacientes que alcancen una
respuesta ACR20 en la semana 12.

VARIABLES SECUNDARIAS - Puntuacion Cuestionario de Evaluación del Estado de Salud ? Índice de Discapacidad
- Puntuación modificada de la actividad de la enfermedad para incluir el recuento de las 28 articulaciones diartrodiales.)
- Tasa de pacientes que hayan conseguido una respuesta a ACR20 (baricitinib 2mg comparado con placebo)
-- Tasa de pacientes que hayan conseguido una respuesta a ACR20
- Tasa de pacientes que hayan conseguido una respuesta a ACR50 y ACR70
- Proporcion de pacientes que hayan conseguido una DAS28-hsCRP ?3.2; Proporcion de pacientes que hayan conseguido unaDAS28- hsCRP <2.6
- Proporcion de pacientes que hayan conseguido una DAS28-ESR ?3.2; Proporcion de pacientes que hayan conseguido una DAS28- ESR <2.6.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal del estudio es determinar si baricitinib 4 mg QD es superior a placebo en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) con actividad moderada-severa, que han presentado una respuesta inadecuada a un inhibidor del TNF, a pesar de estar recibiendo un tratamiento con FARMEc. Ello se determinará de acuerdo con la proporción de pacientes que en la semana 12 presenten una mejoría del 20%, de acuerdo con los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR20).

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la eficacia de baricitinib 4 mg QD, en comparación con placebo, de acuerdo con los siguientes parámetros:
o Cambio observado en el período comprendido entre el momento basal y la semana 12, en relación con la puntuación del Cuestionario de Evaluación de la Salud ? Índice de Discapacidad (HAD-DI).
o Cambio observado en el período comprendido entre el momento basal y la semana 12, en relación con la puntuación DAS28- proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP).
o Proporción de pacientes que alcancen una puntuación SDAI ? 3,3 en la semana 12.
· Evaluar la eficacia de baricitinib 2 mg QD, en comparación con placebo, de acuerdo con los siguientes
parámetros:
o Proporción de pacientes que alcancen una ACR20 en la semana 12.
o Cambio observado en la semana 12 respecto a la puntuación basal en el cuestionario HAQ-DI.
o Cambio observado en la semana 12 respecto al valor basal de DAS28-hsCRP.
o Proporción de pacientes que alcancen una puntuación SDAI ? 3,3 en la semana 12.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 12 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - Cuestionaro de Cuestionario de Evaluación del Estado de Salud ? Índice de discapacidad, cambio desde el inicio a 12 y 24 semanas
- Puntuación modificada de la actividad de la enfermedad para incluir el recuento de las 28 articulaciones diartrodiales, cambio desde el inicio a 12 y 24 semanas
- Proporcion de pacientes que hayan conseguido respuesta ACR20 en la semana 12 y 24.
- Proporcion de pacientes que hayan conseguido respuesta ACR50 y ACR70 en la semana 12 y 24.
- Proporcion de pacientes que hayan alcanzado DAS28-HCRP <=3.2; proporcion de pacientes que hayan conseguido DAS28-HSCRP < 2.6: a 12 y 24 semanas
- Proporcion de pacientes que hayan alcanzado DAS28-ESR <=3.2; proporcion de pacientes que hayan conseguido DAS28-ESR < 2.6: a 12 y 24 semanas.

JUSTIFICACION Baricitinib (LY3009104) es un inhibidor selectivo de la cinasa Janus 1 (JAK1)/cinasa Janus 2 (JAK2) [proteíno-tirosina-cinasas inespecíficas] que se administra por vía oral, y que constituye una terapia potencialmente eficaz para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) con actividad moderada-severa. El objetivo del presente estudio es confirmar la eficacia y continuar definiendo el perfil de seguridad de baricitinib 4 mg y 2 mg, cuando se administran una vez al día (QD) a pacientes con AR que no han mostrado una respuesta adecuada o no toleran al menos 1 tratamiento con un fármaco biológico inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF), y que también están recibiendo un tratamiento de base con fármacos antirreumáticos convencionales modificadores de la enfermedad FARMEc) (con o sin metotrexato [MTX]). Los datos de seguridad y tolerabilidad de este estudio resultarán de utilidad para comprender la relación beneficio-riesgo para baricitinib en pacientes con AR.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 525.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 09/01/2013. FECHA DICTAMEN 28/11/2014. FECHA INICIO PREVISTA 19/03/2013. FECHA INICIO REAL 10/03/2013. FECHA FIN ESPAÑA 20/08/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Lilly S.A. DOMICILIO PROMOTOR Avda de la Industria 30 28108 Alcobendas Madrid. PERSONA DE CONTACTO Lilly - Clinical Trial Information. TELÉFONO 34 91 6635354. FAX 34 91 6635327. FINANCIADOR Lilly S.A. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Reumatologia.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO SANTANDER. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Reumatologia.

CENTRO 3: HOSPITAL INFANTA LUISA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTA LUISA. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Reumatologia.

CENTRO 4: HOSPITAL DE LA MARINA BAIXA DE LA VILA JOIOSA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA MARINA BAIXA DE LA VILA JOIOSA. LOCALIDAD CENTRO VILLAJOYOSA/VILA JOIOSA (LA). PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Sevicio de Reumatologia.

CENTRO 5: HOSPITAL DE BASURTO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE BASURTO. LOCALIDAD CENTRO BILBAO. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Reumatologia.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servico de Reumatologia.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO baricitinib. CÓDIGO LY3009104. DETALLE 24 weeks and 5 days. PRINCIPIOS ACTIVOS N/A. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.