Estudio de fase 3, aleatorizado y doble ciego de pembrolizumab (MK-3475) más epacadostat (INCB024360) frente a pembrolizumab más placebo como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico con expresión elevada de PD-L1.

Fecha: 2017-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-001841-28.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 3 de pembrolizumab ± epacadostat en el CPNM metastásico con PD-L1 elevado.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3, aleatorizado y doble ciego de pembrolizumab (MK-3475) más epacadostat (INCB024360) frente a pembrolizumab más placebo como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico con expresión elevada de PD-L1.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de pulmón de células no pequeñas.

INDICACIÓN CIENTÍFICA CPNM metastásico con expresión elevada de PD-L1.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Diagnóstico con confirmación histológica o citológica de CPNM en estadio IV (versión 8 del AJCC o versión vigente según proceda).
2. Confirmación de que no está indicado el tratamiento dirigido contra EGFR, ALK o ROS1 (ausencia documentada de mutaciones de EGFR activadoras del tumor Y ausencia de reordenamientos génicos de ALK y ROS1 O presencia de una mutación de KRAS).
a. Cuando se sepa que el tumor del participante tiene una histología predominantemente epidermoide no será necesario realizar análisis moleculares para identificar mutaciones de EGFR y translocaciones de ALK y ROS1, ya que ello no forma parte de las directrices diagnósticas actuales.
3. Enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, según la evaluación del centro local.
a. Las lesiones ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya constatado progresión en dichas lesiones.
4. Tejido tumoral que muestra expresión de PD-L1 en ¿ 50 % de las células tumorales (TPS ¿ 50 %), evaluado mediante IHQ en un laboratorio central.
a. La evaluación de la expresión de PD-L1 tendrá que hacerse en una muestra de tejido tumoral de archivo o en una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefiere el uso de bloques de tejido fijados en formol e incluidos en parafina a los cortes para microscopio. Se prefiere el uso de biopsias recientes a tejido archivado.
5. Edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado.
6. Esperanza de vida mínima de tres meses.
7. Estado funcional del ECOG de 0 o 1 en los 7 días previos a la primera dosis de tratamiento del estudio pero antes de la aleatorización.
8. Los varones deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos tal como se detalla en el apéndice 5 de este protocolo durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, así como a abstenerse de donar semen durante este período.
9. Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada, no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes:
a.) No es una mujer en edad fértil (MEF), O
b.) Es una MEF que se compromete a seguir las normas relativas a métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
10. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el estudio.
11. Función orgánica adecuada, conforme a lo indicado por los valores en el protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Presencia de metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
2. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroides sistémicos o presencia de una neumonitis/neumopatía intersticial activa.
3. Presencia de ascitis o derrame pleural sintomático. Podrán participar sujetos que se encuentren clínicamente estables tras recibir tratamiento por estos procesos (como toracocentesis o paracentesis terapéuticas).
4. Antecedentes de otras neoplasias malignas, salvo si el participante se ha sometido a un tratamiento potencialmente curativo y no ha habido signos de recidiva de la enfermedad durante cinco años desde el comienzo de ese tratamiento.
5.Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición no se considera una forma de tratamiento sistémico.
6.Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de un equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
7. Recepción de un alotrasplante de órgano sólido/tejidos.
8. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No es necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
9. Antecedentes o presencia activa de hepatitis B (HBsAg positivo) o C (ARN del VHC).
10. Antecedentes de un trastorno o procedimiento gastrointestinal que, en opinión del investigador, podría afectar a la absorción oral de fármacos.
11. Antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anómalo que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo. Se excluye un intervalo QT de selección > 480 ms (corregido mediante la fórmula de Fredericia o Bazett). En caso de que un solo intervalo QTc sea > 480 milisegundos, el participante podrá ser incluido si el intervalo QTc promedio de tres ECG es < 480 milisegundos.
12. Presencia de una cardiopatía clínicamente significativa, como angina inestable, infarto agudo de miocardio en los 6 meses previos al día 1 de administración del fármaco del estudio o insuficiencia cardíaca congestiva en clase III o IV de la New York Heart Association. Se permite la existencia de una arritmia médicamente controlada y estable con medicación.
13. Antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
14. Presencia de una infección activa que precisa tratamiento sistémico.
15. Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que podría dificultar la colaboración del participante para cumplir los requisitos del estudio.
16. Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave al tratamiento con un anticuerpo monoclonal o presencia de sensibilidad conocida a cualquier componente de epacadostat o pembrolizumab
17. Mujer en edad fértil que da positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero
18. Embarazo o en período de lactancia o intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio
19. Recepción de quimioterapia sistémica previa u otro tratamiento antineoplásico dirigido o biológico contra el CPNM metastásico
20. Recepción de tratamiento previo con pembrolizumab o cualquier otro fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, con epacadostat o cualquier otro fármaco anti-IDO1 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40, CD137 o GITR).
21. Recepción de radioterapia en los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio o de radioterapia pulmonar > 30 Gy en los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
22. Está recibiendo tratamiento con esteroides sistémicos ¿ 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio o cualquier otra forma de medicación inmunodepresora.
23. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
24. Antecedentes de síndrome serotoninérgico después de recibir fármacos serotoninérgicos.
25. Recepción de tratamiento con un IMAO, suplemento de melatonina o inhibidor de UGT1A9 en los 21 días previos al comienzo del tratamiento o se prevé la necesidad de uno de estos medicamentos prohibidos durante la fase de tratamiento.

Leer en el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES - La supervivencia sin progresión (SSP) se define como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la primera progresión de la enfermedad (PE) documentada conforme a los criterios RECIST 1.1 según una revisión centralizada independiente y enmascarada (RCIE), o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
- La supervivencia global (SG) se define como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa.

VARIABLES SECUNDARIAS - La tasa de respuestas objetivas (TRO) se define como la proporción de participantes que presenten una RC o RP confirmada conforme a los criterios RECIST 1.1 según una RCIE.
- La duración de la respuesta (DR) se define como el tiempo transcurrido entre la primera fecha de una respuesta que cumpla los criterios pertinentes y la fecha de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes, conforme a los criterios RECIST 1.1 según una RCIE.
- Seguridad y tolerabilidad: número de participantes que presenten AA y número de participantes que suspendan el fármaco del estudio por AA.
- Farmacocinética (FC) de epacadostat: parámetros de farmacocinética poblacional, aclaramiento aparente y volumen de distribución en equilibrio estacionario (Vdss).

OBJETIVO PRINCIPAL - Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) obtenida con la combinación de pembrolizumab más epacadostat con la obtenida con pembrolizumab más placebo.
- Comparar la supervivencia global (SG) obtenida con la combinación de pembrolizumab más epacadostat con la obtenida con pembrolizumab más placebo.

OBJETIVO SECUNDARIO - Comparar la tasa de respuestas objetivas (TRO) obtenida con la combinación de pembrolizumab más epacadostat con la obtenida con pembrolizumab más placebo.
- Evaluar la duración de la respuesta (DR) obtenida con las combinaciones de pembrolizumab más epacadostat y pembrolizumab más placebo.
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de las combinaciones de pembrolizumab más epacadostat y pembrolizumab más placebo.
- Evaluar la farmacocinética (FC) de epacadostat.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN - Supervivencia sin progresión: estudios de imagen (TAC o RM) cada 9 semanas hasta la semana 54 y, después, cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedad o el inicio de un nuevo tratamiento.
- Supervivencia global: contactos telefónicos cada 3 meses después de la progresión de la enfermedad o el inicio de un nuevo tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - Tasa de respuestas objetivas: estudios de imagen (TAC o RM) cada 9 semanas hasta la semana 54 y, después, cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedad o el inicio de un nuevo tratamiento.
- Duración de la respuesta: estudios de imagen (TAC o RM) cada 9 semanas hasta la semana 54 y, después, cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedad o el inicio de un nuevo tratamiento.
- Seguridad: evaluación de los AA desde la selección y hasta 30 días después de la fecha de la última dosis. Los AA se evalúan en todas las visitas (cada 3 semanas)
- FC de epacadostat: visitas del ciclo 1 y el ciclo 2.

JUSTIFICACION El propósito de este estudio es evaluar la seguridad de la combinación de dos fármacos, pembrolizumab y epacadostat, para comprobar cómo actúan y cómo reacciona ante ellos el organismo en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico en estadio 4, que expresa niveles elevados de PD-L1 y no han recibido ningún tratamiento previo contra el cáncer metastásico de estadio 4.
El pembrolizumab (MK-3475), también conocido como KEYTRUDA®, ha sido aprobado por algunas autoridades sanitarias para tratamiento de diversos cánceres. El pembrolizumab actúa ayudando al sistema inmunitario a combatir el cáncer.
El epacadostat es un fármaco experimental y aún no ha sido aprobado en ningún lugar.
El uso de epacadostat en combinación con pembrolizumab tiene carácter experimental.
En el estudio participarán unas 588 personas. El paciente recibirá el tratamiento del estudio durante 35 ciclos de tratamiento de tres semanas, aproximadamente 2 años. Es posible que también pueda optar a recibir 17 ciclos de tratamiento combinado adicional de tres semanas, aproximadamente 1 año, en la segunda fase de tratamiento.
El Promotor calcula que serán necesarios unos 5 años, desde el momento en que el primer participante firme el consentimiento informado hasta la última llamada telefónica o visita relacionada con el estudio del último participante, para la realización del estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 588.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 05/12/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 05/12/2017. FECHA DICTAMEN 04/12/2017. FECHA INICIO REAL 15/01/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/02/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Incyte Corporation. DOMICILIO PROMOTOR 1801 Augustine Cut-Off 19803 Wilmington, Delaware. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España SA - Investigación clínica. TELÉFONO +34 91 321 06 00. FAX +34 91 321 05 90. FINANCIADOR Incyte Corporation , Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE VIGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE VIGO. LOCALIDAD CENTRO Vigo. PROVINCIA PONTEVEDRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 12. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 10/01/2018.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Activo.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo.

CENTRO 5: Hospital del Mar

NOMBRE CENTRO Hospital del Mar. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo.

CENTRO 6: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE. LOCALIDAD CENTRO Alicante/Alacant. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Activo.

CENTRO 7: HOSPITAL VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Activo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: EPACADOSTAT

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Epacadostat. CÓDIGO INCB024360. DETALLE up to 35 cycles plus additional 17 cycles, if eligible. PRINCIPIOS ACTIVOS EPACADOSTAT. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE up to 35 cycles plus additional 17 cycles, if eligible. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.