Estudio clínico de fase 3, aleatorizado y doble ciego de pembrolizumab + epacadostat en comparación con pembrolizumab + placebo como tratamiento del carcinoma urotelial metastásico recidivante o progresivo en pacientes que no han respondido a una pauta de quimioterapia con platino de primera línea para la enfermedad avanzada/metastásica (KEYNOTE-698/ECHO-303).

Fecha: 2017-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-002310-31.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 3 de pembrolizumab con/sin epacadostat en el tratamiento de segunda línea después de quimioterapia con platino para el cáncer de vejiga recurrente o metastásico.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio clínico de fase 3, aleatorizado y doble ciego de pembrolizumab + epacadostat en comparación con pembrolizumab + placebo como tratamiento del carcinoma urotelial metastásico recidivante o progresivo en pacientes que no han respondido a una pauta de quimioterapia con platino de primera línea para la enfermedad avanzada/metastásica (KEYNOTE-698/ECHO-303).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de vejiga que no es operable y localmente avanzado o metastásico recidivante o progresivo después del tratamiento con quimioterapia de platino.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma urotelial metastásico recidivante o progresivo en pacientes que no han respondido a una pauta de quimioterapia con platino de primera línea para la enfermedad avanzada/metastásica.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Presencia de un diagnóstico confirmado histológicamente de CU de pelvis renal, uréter, vejiga o uretra, que sea de células de transición o de un tipo mixto de células de transición/no transición (predominantemente de transición).
2. Presencia de progresión o recidiva del CU después de recibir una pauta previa de quimioterapia con platino para la enfermedad metastásica o localmente avanzada irresecable. No se permiten líneas adicionales de tratamiento sistémico.
3. Presencia de al menos una lesión mensurable mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) conforme a los criterios RECIST, versión 1.1, según lo determinado por el investigador/la evaluación radiológica local.
a. Si los participantes solo tienen una lesión mensurable conforme a los criterios RECIST, versión 1.1, la muestra de biopsia debe obtenerse de la lesión no diana o de tejido archivado.
b. Si los participantes solo tienen una lesión mensurable conforme a los criterios RECIST, versión 1.1, esta lesión no debe haber estado en el campo de una irradiación previa, a menos que exista progresión documentada de la(s) lesión(es).
4. Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral de archivo o de una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada previamente para un análisis de PD-L1. Es preferible una biopsia reciente, pero no será obligatoria si se dispone de tejido de archivo adecuado para el análisis. Cuando se envíen cortes sin teñir, deberán enviarse preparaciones recién cortadas al laboratorio central en un plazo de 14 días desde la fecha del corte. En la sección 9.8.1 del protocolo se facilita más información. La expresión de PD-L1 (PPC ¿10 o PPC <10) deberá determinarse en el laboratorio central antes de la aleatorización. Se excluirá a los participantes en que no pueda determinarse el grado de expresión de PD-L1.
5. Resolución de todos los efectos tóxicos del tratamiento previo más reciente hasta un grado 1 o inferior (excepto la alopecia). Los participantes con neuropatía de grado ¿ 2 son una excepción y pueden ser incluidos.
6. Edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 obtenido en los 14 días previos a la aleatorización.
Varones:
8. Los varones deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos tal como se detalla en el apéndice 2 de este protocolo durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, así como a abstenerse de donar semen durante este período.
Mujeres:
Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada (véase el apéndice 2), no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes: a.) No es una mujer en edad fértil (MEF), según se define en el apéndice 5 O b.) Es una MEF que se compromete a seguir las normas relativas a métodos anticonceptivos indicadas en el apéndice 2 durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días (correspondiente al tiempo necesario para eliminar los tratamiento del estudio (MK-3475 y epacadostat)) después de la última dosis del tratamiento del estudio.
9. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
10. Presencia de una función orgánica adecuada, que se define en el Protocolo. Las muestras deberán obtenerse en los 14 días previos a la aleatorización.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Presencia de un carcinoma urotelial susceptible de tratamiento local administrado con intención curativa.
2. Presencia de un trastorno gastrointestinal que, en opinión del investigador, podría afectar a la absorción oral de fármacos.
3. Presencia de una cardiopatía clínicamente significativa, como angina inestable, infarto agudo de miocardio en los 6 meses previos al día 1 de administración del fármaco del estudio o insuficiencia cardíaca congestiva en clase III o IV de la New York Heart Association. Se permite la existencia de una arritmia médicamente controlada y estable con medicación.
4. Antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anómalo que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo. Se excluye un intervalo QT corregido (QTc) de selección > 480 milisegundos (corregido mediante la fórmula de Fredericia o Bazett). En caso de que un solo intervalo QTc sea > 480 milisegundos, el participante podrá ser incluido si el intervalo QTc promedio de tres ECG es < 480 milisegundos.
5. Antecedentes o datos presentes de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación durante la totalidad del estudio o motivar que la participación no sea lo más conveniente para el participante.
6. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
7. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento activo en los últimos 3 años.
8. Presencia de metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas anteriormente podrán participar siempre que se encuentren radiológicamente estables, es decir, sin signos de progresión durante al menos cuatro semanas en estudios de imagen repetidos (hay que señalar que durante la selección para el estudio deberán realizarse nuevos estudios de imagen), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
9. Hipersensibilidad grave (grado ¿ 3) al tratamiento del estudio (pembrolizumab y epacadostat) y/o a cualquiera de sus excipientes.
10. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso.
11. Antecedentes o presencia activa de hepatitis B (HBsAg positivo) o C (ARN del VHC).
12. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
13. Presencia de una infección activa que precisa tratamiento sistémico.
14. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La prueba de VIH no obligatoria a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
15. Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda dificultar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
16. Mujer en edad fértil que dé positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la aleatorización. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
17. Tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, inhibidor de la IDO1 o dirigido contra otro receptor estimulador o coinhibidor de los linfocitos T (por ejemplo, CTLA-4, OX 40, CD137) o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido contra las vías coestimuladoras de los linfocitos T en el contexto adyuvante o avanzado/metastásico.
18. Recepción de un tratamiento antineoplásico sistémico, incluidos fármacos en investigación, en las cuatro semanas previas a la aleatorización.
19. Recepción de radioterapia en las dos semanas previas a la aleatorización. Los participantes deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radioterapia (hasta un grado ¿ 1) y no precisar corticoides. Se permite un reposo farmacológico de una semana en caso de radioterapia paliativa (¿ 2 semanas de radioterapia) por enfermedad que no afecta al sistema nervioso central (SNC).
20. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Leer resto en el Protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES 1) Supervivencia global (SG)
2) Supervivencia sin progresión (SSP) según los criterios de evaluación de respuesta en Tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1) según la determinación del investigador.

VARIABLES SECUNDARIAS Tasa de respuesta objetiva (TRO) según los criterios de evaluación de respuesta en Tumores sólidos (RECIST) según la determinación del investigador.

OBJETIVO PRINCIPAL -Evaluar y comparar la supervivencia global (SG) de los participantes tratados con pembrolizumab y epacadostat con la de los tratados con pembrolizumab y placebo.
-Evaluar y comparar la supervivencia sin progresión (SSP) de los participantes tratados con pembrolizumab y epacadostat con la de los tratados con pembrolizumab y placebo.

OBJETIVO SECUNDARIO -Evaluar y comparar la tasa de respuestas objetivas (TRO) de los participantes tratados con pembrolizumab y epacadostat con la de los tratados con pembrolizumab y placebo.
-Evaluar y comparar la seguridad y tolerabilidad de los participantes tratados con pembrolizumab y epacadostat con las de los tratados con pembrolizumab y placebo.
-Evaluar y comparar la variación media con respecto al momento basal y el tiempo transcurrido hasta el deterioro real (THD) del estado de salud general/calidad de vida en ambos grupos de tratamiento.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Dos análisis (uno parcial y otro final) están planeados para este estudio. El análisis parcial se llevará acabo cuando se hayan observado un total aproximadamente de 483 eventos de PFS, se espera que ocurra a los 19 meses desde el inicio del estudio (primer sujeto aleatorizado).
El análisis final se realizará cuando se hayan observado un total aproximadamente de 355 eventos de SG, se espera que ocurra a los 27 meses desde el inicio del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Las variables secundarias se analizaran en el análisis final, aproximadamente a los 27 meses de empezar el estudio.

JUSTIFICACION La finalidad de este estudio es evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la combinación de dos fármacos del estudio, pembrolizumab y epacadostat, en comparación con pembrolizumab en monoterapia, en participantes de ambos sexos, mayores de 18 años, con un diagnóstico confirmado histológicamente de carcinoma urotelial recidivante o progresivo (cáncer de vejiga avanzado) y que no han respondido a una pauta de quimioterapia con platino de primera línea para la enfermedad avanzada.
El epacadostat es un fármaco experimental y aún no ha sido aprobado para tratar el cáncer. Actúa disminuyendo la capacidad del tumor para detener la respuesta inmunitaria antitumoral.
El pembrolizumab (MK-3475), también conocido como KEYTRUDA®, ha sido aprobado por algunas autoridades sanitarias para el tratamiento de diversos cánceres, incluido el cáncer de vejiga. El pembrolizumab actúa ayudando al sistema inmunitario a combatir el cáncer.
El uso de epacadostat en combinación con pembrolizumab es experimental.
En el estudio participarán unas 648 personas. El paciente recibirá el tratamiento del estudio durante un máximo de 35 ciclos de tratamiento de tres semanas, aproximadamente 2 años. Es posible que puedan optar a recibir 17 ciclos de tratamiento combinado adicional de tres semanas, aproximadamente 1 año, en la segunda fase de tratamiento.
El Promotor calcula que serán necesarios unos 6 años, desde el momento en que el primer participante firme el consentimiento informado hasta la última llamada telefónica o visita relacionada con el estudio del último participante, para la realización del estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 648.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 19/12/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 19/12/2017. FECHA DICTAMEN 18/12/2017. FECHA INICIO PREVISTA 05/01/2018. FECHA INICIO REAL 22/01/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/02/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Incyte Corporation. DOMICILIO PROMOTOR 1801 Augustine Cut-Off 19803 Wilmington, Dellware. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. , Incyte Corporation. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

NOMBRE CENTRO Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 3: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 06/02/2018.

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 5: Hospital del Mar

NOMBRE CENTRO Hospital del Mar. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Medica.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO Santiago de Compostela. PROVINCIA A CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 12. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 7: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Medica.

CENTRO 8: MD Anderson Cancer Center

NOMBRE CENTRO MD Anderson Cancer Center. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA Madrid. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: EPACADOSTAT

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Epacadostat. CÓDIGO INCB024360. DETALLE up to 35 cycles plus additional 17 cycles, if eligible. PRINCIPIOS ACTIVOS EPACADOSTAT. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE up to 35 cycles plus additional 17 cycles, if eligible. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.