Ensayo de fase 3, aleatorizado y doble ciego de pembrolizumab (MK-3475) en combinación con epacadostat (INCB024360) o placebo en participantes con carcinoma urotelial no aptos para recibir cisplatino (KEYNOTE-672/ECHO-307).

Fecha: 2017-11. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-002311-34.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 3 de pembrolizumab con/sin epacadostat en el tratamiento de primera línea del carcinoma urotelial.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase 3, aleatorizado y doble ciego de pembrolizumab (MK-3475) en combinación con epacadostat (INCB024360) o placebo en participantes con carcinoma urotelial no aptos para recibir cisplatino (KEYNOTE-672/ECHO-307).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de vejiga.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de vejiga.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer urotelial de pelvis renal, uréter, vejiga o uretra avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico. Se admite tanto la histología de células de transición como la histología mixta de células de transición/no transición (predominantemente de transición). Quedan excluidos los participantes con cáncer no urotelial de las vías urinarias.
2. Presentar enfermedad medible conforme a los criterios RECIST 1.1, según la evaluación del investigador/radiólogo del centro. Las lesiones tumorales ubicadas en una zona previamente irradiada se consideran medibles siempre que se haya demostrado progresión en dichas lesiones.
3. No ser apto para recibir tratamiento combinado a base de cisplatino, lo que se determinará por el cumplimiento de al menos uno de los siguientes criterios:
a. EF del ECOG de 2 en los 14 días previos a la aleatorización (la proporción de participantes con un EF del ECOG de 2 quedará limitada a aproximadamente el 50 % de la población total).
b. Aclaramiento de creatinina (calculado o medido) < 60 ml/min pero ¿ 30 ml/min.
Nota: Se excluirá del estudio a los participantes que tengan un aclaramiento de creatinina (calculado o medido) < 30 ml/min o que se encuentren en diálisis.
c. Hipoacusia audiométrica de grado ¿ 2 según los criterios CTCAE, versión 4.0 (25 dB en dos rangos de onda consecutivos).
d. Neuropatía periférica de grado ¿ 2 según los criterios CTCAE, versión 4.0.
e. Insuficiencia cardíaca en clase III de la New York Heart Association (apéndice 6).
4. Haber facilitado tejido para efectuar un análisis de PD-L1 a partir de una muestra de tejido de archivo o una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada previamente. Es preferible una biopsia reciente, pero no será obligatoria si se dispone de tejido de archivo adecuado para el análisis. Cuando se envíen cortes sin teñir, deberán enviarse preparaciones recién cortadas al laboratorio central en un plazo de 14 días desde la fecha del corte. En la sección 9.8.1 del protocolo se facilita más información. La expresión de PD-L1 (PPC ¿10 o PPC <10) deberá determinarse en el laboratorio central antes de la aleatorización. Se excluirá a los participantes en que no pueda determinarse el grado de expresión de PD-L1.
5. No haber recibido quimioterapia sistémica previa para el cáncer urotelial avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico.
a. Se permite el uso de quimioterapia adyuvante a base de platino, tras una cistectomía radical, cuando se haya producido una recidiva > 12 meses después del final del tratamiento.
O
b. Se permite el uso de quimioterapia neoadyuvante a base de platino cuando se haya producido una recidiva > 12 meses después del final del tratamiento.
6. Tener una edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado.
7. Tener un EF de 0, 1 o 2 en los 14 días previos a la aleatorización en la escala funcional del ECOG.
8. Los varones deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos tal como se detalla en el apéndice 5 de este protocolo durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, así como a abstenerse de donar semen durante este período.
9. Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada (véase el apéndice 5), no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes:
a.) No ser una mujer en edad fértil (MEF) según se define en el apéndice 5.
O
b.) Si es una MEF, comprometerse a seguir las indicaciones en materia de anticonceptivos del apéndice 5 durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días (correspondiente al tiempo necesario para eliminar los tratamiento del estudio (MK-3475 y epacadostat)) después de la última dosis del tratamiento del estudio.
10. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
11. Presentar una función orgánica adecuada, tal como se define en la Tabla 1. Todas las muestras analíticas de selección deberán obtenerse en los 14 días previos a la aleatorización.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Presencia de una enfermedad susceptible de tratamiento local administrado con intención curativa.
2. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento activo en los últimos 3 años.
3. Presencia de metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
4. Presencia de una enfermedad autoinmune activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso.
5. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
7. Presencia de una infección activa que precisa tratamiento sistémico.
8. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No es necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
9. Antecedentes o presencia activa de hepatitis B (antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] positivo) o C (ARN del VHC).
10. Antecedentes de un trastorno o procedimiento gastrointestinal que, en opinión del investigador, podría afectar a la absorción oral de fármacos.
11. Antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anómalo que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo. Se excluye un intervalo QT corregido (QTc) de selección > 480 milisegundos (corregido mediante la fórmula de Fridericia o Bazett). En caso de que un solo intervalo QTc sea > 480 milisegundos, el participante podrá ser incluido si el intervalo QTc promedio de tres ECG es < 480 milisegundos.
12. Antecedentes o datos presentes de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación durante la totalidad del estudio o motivar que la participación no sea lo más conveniente para el participante.
13. Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda dificultar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
14. Mujer en edad fértil que dé positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la aleatorización (véase el apéndice 5). Cuando el resultado de la prueba en orina no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. En tal caso, la participante será excluida si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo.
15. Embarazo, período de lactancia o intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis de pembrolizumab y epacadostat o placebo equivalente.
16. Tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, inhibidor de la IDO1 o dirigido contra otro receptor estimulador o coinhibidor de los linfocitos T (por ejemplo, CTLA-4, OX 40, CD137) o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido contra las vías coestimuladoras de los linfocitos T en el contexto adyuvante o avanzado/metastásico.
17. Recepción de un tratamiento antineoplásico sistémico, incluidos fármacos en investigación, en las cuatro semanas previas a la aleatorización.
18. Recepción de radioterapia en las dos semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio. Los participantes deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radioterapia y no precisar corticoides. Se permite un reposo farmacológico de una semana en caso de radioterapia paliativa (¿ 2 semanas de radioterapia) por enfermedad que no afecta al sistema nervioso central (SNC).
19. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio. Las vacunas inyectables contra la gripe estacional contienen, por lo general, virus muertos y están permitidas; en cambio, las vacunas antigripales intranasales son vacunas de virus vivos atenuados y no están permitidas.
20. Recepción de tratamiento con un IMAO, suplemento de melatonina o inhibidor de UGT1A9 en los 21 días previos al comienzo del tratamiento o se prevé la necesidad de uno de estos medicamentos prohibidos durante la fase de tratamiento.
21. Antecedentes de síndrome serotoninérgico después de recibir fármacos serotoninérgicos.
Leer resto en el Protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES - SSP, definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la progresión de la enfermedad según una revisión central independiente y enmascarada (RCIE) conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1, o la muerte por cualquier causa, lo que antes ocurra.
- SG, definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la muerte por cualquier causa.

VARIABLES SECUNDARIAS - Número de participantes que presenten acontecimientos adversos (AA) y número de participantes que suspendan el fármaco del estudio por AA.
- TRO, definida como la proporción de participantes incluidos en la población analizada que logren una respuesta completa (RC) o parcial (RP). La determinación de la respuesta se basará en la RCIE conforme a los criterios RECIST 1.1.
- Variaciones de las escalas de estado de salud general/calidad de vida del cuestionario de calidad de vida (QLQ)-C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) (apartados 29 y 30).
- THD, definido como el tiempo transcurrido entre el momento basal y la primera aparición de deterioro de resultados comunicados por los pacientes (RCP).

OBJETIVO PRINCIPAL - Demostrar la superioridad de pembrolizumab y epacadostat respecto a pembrolizumab y placebo en cuanto a la supervivencia sin progresión (SSP).
- Demostrar la superioridad de pembrolizumab y epacadostat respecto a pembrolizumab y placebo en cuanto a la supervivencia global (SG).

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la seguridad y tolerabilidad de los participantes tratados con pembrolizumab y epacadostat en comparación con los tratados con pembrolizumab y placebo.
- Demostrar la superioridad de pembrolizumab y epacadostat respecto a pembrolizumab y placebo en cuanto a la tasa de respuestas objetivas (TRO).
- Evaluar y comparar la variación media con respecto al momento basal y el tiempo hasta el deterioro real (THD) del estado de salud general/calidad de vida en ambos grupos de tratamiento.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Hay previstos dos análisis intermedios y un análisis final. El momento de realizar los análisis se determina en función de los eventos de supervivencia global. El primer análisis intermedio se efectuará una vez que todos los participantes hayan sido aleatorizados en el estudio y cuenten con un mínimo de 6 meses de seguimiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN -Los objetivos secundarios no serán analizados hasta el análisis final.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 650.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 29/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 29/11/2017. FECHA DICTAMEN 24/11/2017. FECHA INICIO PREVISTA 01/12/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/02/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Incyte Corporation. DOMICILIO PROMOTOR 1801 Augustine Cut-Off 19803 Wilmington, Delaware. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. , Incyte Corporation. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia. Unidad de Investigacio. FECHA ACTIVACIÓN 26/01/2018.

CENTRO 2: Hospital de Sabadell

NOMBRE CENTRO Hospital de Sabadell. LOCALIDAD CENTRO Sabadell. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Area de Investigación Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 30/01/2018.

CENTRO 3: Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO). LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA A CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 12. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Sala de Sesiones de Oncologia. FECHA ACTIVACIÓN 06/02/2018.

CENTRO 5: Hospital Sant Joan de Déu - Althaia Manresa

NOMBRE CENTRO Hospital Sant Joan de Déu - Althaia Manresa. LOCALIDAD CENTRO Manresa - Barcelona. PROVINCIA Manresa - Barcelona. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 08/01/2018.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO LUCUS AUGUSTI

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LUCUS AUGUSTI. LOCALIDAD CENTRO Lugo. PROVINCIA LUGO. COMUNIDAD AUTÓNOMA 12. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 10/01/2018.

CENTRO 7: HOSPITAL INFANTA CRISTINA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTA CRISTINA. LOCALIDAD CENTRO Badajoz. PROVINCIA BADAJOZ. COMUNIDAD AUTÓNOMA 11. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 8: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 31/01/2018.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE 35 administrations (approximately 2 years) plus 17 additional administrations (approximately 1 year), if eligible. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: EPACADOSTAT

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Epacadostat. CÓDIGO INCB024360. DETALLE 35 administrations (approximately 2 years) plus 17 additional administrations (approximately 1 year), if eligible. PRINCIPIOS ACTIVOS EPACADOSTAT. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.