Estudio de fase 3 aleatorizado, multicéntrico, abierto, del inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton PCI-32765 frente a clorambucilo en pacientes de 65 años o mayores con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de célula pequeña no tratados previamente.

Fecha: 2013-02. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-003967-23.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 3 aleatorizado, multicéntrico, abierto, del inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton PCI-32765 frente a clorambucilo en pacientes de 65 años o mayores con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de célula pequeña no tratados previamente.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3 aleatorizado, multicéntrico, abierto, del inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton PCI-32765 frente a clorambucilo en pacientes de 65 años o mayores con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de célula pequeña no tratados previamente.

INDICACIÓN PÚBLICA Leucemia o Linfoma.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de célula pequeña no tratados previamente.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Varones o mujeres de 65 años o mayores. Los pacientes con edades comprendidas entre los 65 y 70 años deberán presentar uno o más de los siguientes procesos concomitantes que podrían impedir el uso de quimioinmunoterapia de primera línea con fludarabina, ciclofosfamida o rituximab:
o Aclaramiento de creatinina <70 ml/min según la ecuación de Cockcroft Gault.
o Recuento de plaquetas <100.000/ microlitro o hemoglobina <10 g/dl.
o Citopenia autoinmunitaria clínicamente evidente (anemia hemolítica autoinmunitaria o trombocitopenia inmunitaria): Se define anemia hemolítica autoinmunitaria como la presencia de al menos un marcador de hemólisis (bilirrubina indirecta por encima del límite superior de la normalidad (LSN) no debida a hepatopatía, aumento de la lactato deshidrogenasa (por encima del LSN) sin etiología alternativa, aumento de la reticulocitosis absoluta (por encima del LSN) o eritropoyesis medular en ausencia de hemorragia) Y al menos un marcador de mecanismo autoinmunitario directo o indirecto (antiglobulina directa positiva para IgG o C3d, aglutininas frías) (Ding 2007); Se define trombocitopenia inmunitaria como un recuento de plaquetas <=100.000/microlitro y un aumento de los megacariocitos en el examen de la médula ósea.
o Estado funcional del ECOG= 1 ó 2.
2.Diagnóstico de LLC/LLP que cumpla los criterios diagnósticos del IWCLL (Hallek 2008).
3.Enfermedad activa que cumpla al menos uno de los siguientes criterios del IWCLL (Hallek 2008) sobre la necesidad de tratamiento:
o Datos de insuficiencia medular progresiva, manifestada mediante la aparición, o el empeoramiento, de anemia o trombocitopenia.
o Esplenomegalia masiva, progresiva o sintomática.
o Ganglios masivos o adenopatías progresivas o sintomáticas.
o Linfocitosis progresiva con aumento de más del 50% durante un período de dos meses o tiempo de duplicación de los linfocitos (TDL) de menos de 6meses. El TDL puede obtenerse mediante extrapolación de regresión lineal de los recuentos absolutos de linfocitos obtenidos a intervalos de 2semanas durante un período de observación de 2 a 3meses. En los pacientes con un recuento inicial de linfocitos en sangre < 30.000/microlitro no debe emplearse el TDL como único parámetro para definir la indicación de tratamiento. Además, han de excluirse factores que contribuyan a la linfocitosis o las adenopatías aparte de la LLC (por ejemplo, infecciones).
o Anemia hemolítica autoinmunitaria o trombocitopenia inmunitaria que responde mal a los corticosteroides u otro tratamiento habitual.
o Síntomas constitucionales definidos como uno o más de los siguientes síntomas o signos relacionados con la enfermedad, documentados en la historia clínica del paciente antes de la aleatorización:
-Pérdida de peso involuntaria >10% en los 6meses previos a la selección.
-Astenia significativa (incapacidad para trabajar o realizar las actividades habituales).
-Fiebre >38,0 ºC durante 2semanas o más antes de la selección sin indicios de infección.
-Sudores nocturnos durante más de un mes antes de la selección sin indicios de infección.
4.Afectación ganglionar cuantificable mediante tomografía computarizada (TC), definida como la presencia de al menos un ganglio linfático >1,5cm de diámetro mayor en un foco que no haya sido irradiado previamente. Una lesión irradiada solo podrá ser evaluada en cuanto a enfermedad mensurable si se ha producido progresión documentada en dicha lesión desde el final de la radioterapia.
5.Estado funcional del ECOG de 0-2.
6.Esperanza de vida mayor de 4meses desde la aleatorización.
7.Función hematológica adecuada, definida como un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1000/microlitro (independiente del apoyo con factores de crecimiento durante al menos 7días antes de la selección) y un recuento de plaquetas >=50.000/microlitro (independiente del apoyo con transfusiones y factores de crecimiento durante al menos 7 días antes de la selección).
8.Función hepática adecuada, definida como unos valores de aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) <2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y de bilirrubina total <=1,5 veces el LSN (excepto en el síndrome de Gilbert).
9.Función renal adecuada, definida como un aclaramiento de creatinina calculado > = 30ml/min según la ecuación de Cockcroft Gault.
10.Disposición a recibir todo el tratamiento ambulatorio, todos los controles analíticos y todas las evaluaciones radiológicas en el centro donde se administre el fármaco del estudio durante todo el estudio.
11.Disposición de los pacientes varones, en caso de mantener relaciones sexuales con mujeres en edad fértil, a utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante el estudio y durante los 3meses siguientes a la última dosis del fármaco del estudio.
12.Capacidad de otorgar el consentimiento informado por escrito y de comprender y cumplir los requisitos del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Afectación conocida del sistema nervioso central por linfoma o leucemia.
2. Antecedentes o datos presentes de transformación de Richter o leucemia prolinfocítica.
3. Documentación de la deleción del brazo corto del cromosoma 17: del (17p13.1) en más del 20 % de las células examinadas en cualquier evaluación mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH) o citogenética previa al tratamiento.
4. Anemia hemolítica autoinmunitaria o púrpura trombocitopénica idiopática no controlada, como en los pacientes con una disminución de la concentración de hemoglobina o el recuento de plaquetas secundaria a destrucción autoinmunitaria en las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio o la necesidad de tratamiento diario con prednisona > = 20 mg/día (o un corticosteroide equivalente) para controlar la enfermedad autoinmunitaria.
5. Cualquier tratamiento previo (quimioterapia, radioterapia o anticuerpos monoclonales) destinado expresamente a tratar la LLC/LLP.
6. Tratamiento con cualquier inmunoterapia, vacuna viva o fármaco en investigación en las 4 semanas previas a la aleatorización.
7. Uso de corticosteroides > 20 mg de prednisona/día (o un corticosteroide equivalente, véase el apéndice M) en la semana previa a la primera dosis del fármaco del estudio, a excepción de administraciones por vía inhalada, tópica o local de otro tipo. Quedan excluidos los pacientes que precisen esteroides sistémicos en dosis diarias > 20 mg de prednisona (o un corticosteroide equivalente, véase el apéndice M) y en los que se administren esteroides para controlar la leucemia o disminuir el recuento de leucocitos.
8. Intervención de cirugía mayor en las 4 semanas previas a la aleatorización.
9. Antecedentes de una neoplasia maligna previa, a excepción de las siguientes:
o Neoplasia maligna tratada con intención curativa, sin datos de enfermedad activa presente durante más de 3 años antes de la selección y que, según el médico encargado del tratamiento, tiene un riesgo bajo de recurrencia.
o Cáncer de piel distinto del melanoma o melanoma lentigo maligno tratado adecuadamente sin datos presentes de enfermedad.
o Carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente sin datos presentes de enfermedad.
10. Enfermedad cardiovascular clínicamente importante y activa en la actualidad, como una arritmia incontrolada o insuficiencia cardíaca congestiva en clase 3 ó 4 según se define en la clasificación funcional de la New York Heart Association, o antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses previos a la aleatorización.
11. Incapacidad de tragar cápsulas o comprimidos o enfermedad que afecte de forma importante a la función digestiva o que inhiba la absorción en el intestino delgado (como síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado o enfermedad inflamatoria intestinal mal controlada).
12. Infección micótica, bacteriana, viral o de otro tipo sistémica, activa y no controlada (definida como la presencia de signos o síntomas persistentes relacionados con la infección y ausencia de mejoría a pesar de recibir antibióticos u otros tratamientos apropiados) o necesidad de recibir antibióticos por vía intravenosa (IV).
13. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
14. Infección activa por el virus de la hepatitis B ó C. Los pacientes con un resultado positivo para anticuerpos contra el antígeno nuclear del virus de la hepatitis B o para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B deberán tener un resultado negativo en una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de ser incluidos. Se excluirá a los que den positivo en la PCR.
15. Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses previos a la inclusión.
16. Enfermedad, trastorno o disfunción orgánica potencialmente mortal presente que, en opinión del investigador, podría poner en peligro la seguridad del paciente o poner en riesgo el estudio.
17. Necesidad de anticoagulación con warfarina.
18. Necesidad de tratamiento con un inhibidor potente de la enzima CYP3A4/5.

VARIABLES PRINCIPALES SSP evaluada mediante la revisión del CRI según los criterios del IWCLL (Hallek 2008) con modificación respecto a la linfocitosis relacionada con el tratamiento (Hallek 2012).

VARIABLES SECUNDARIAS Eficacia
- TRG, definida como la proporción de pacientes que logren una RC, RC con recuperación incompleta de la médula ósea (RCi), respuesta parcial ganglionar (RPg) o RP según los criterios del IWCLL de 2008 a lo largo del estudio, de acuerdo con la evaluación del CRI.
- Tasa de RC con ERM negativa.
- SG
- Variación con respecto al momento basal de la puntuación en la escala FACIT astenia.
- Tasa de mejoría hematológica.
Seguridad
- Incidencia de acontecimientos adversos (AA) y variaciones de las variables analíticas, constantes vitales y ECG.
Además, se incluirá la supervivencia sin episodios (SSE) como criterio de valoración secundario en respuesta a una recomendación de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), según la cual se definen como episodios la progresión de la enfermedad (PE), la muerte y la falta de respuesta a los 4 meses después de la randomización.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de PCI-32765 en comparación con clorambucilo a tenor de la evaluación por parte del comité de revisión independiente (CRI) de la supervivencia sin progresión (SSP) en pacientes de 65 años o mayores con leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico de célula pequeña (LLP) no tratados previamente.

OBJETIVO SECUNDARIO Comparar los grupos de tratamiento en cuanto a todo lo siguiente:
Eficacia
- Tasa de respuesta global (TRG) según los criterios del IWCLL (Taller internacional sobre la leucemia linfocítica crónica) de 2008, de acuerdo con la evaluación del CRI.
- Tasa de respuestas completas (RCs) con enfermedad residual mínima (ERM) negativa.
- Supervivencia global (SG).
- Astenia medida mediante la escala FACIT F (Evaluación funcional del tratamiento de enfermedades crónicas astenia).
- Mejoría hematológica medida mediante la hemoglobina y el recuento de plaquetas.
Seguridad
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de PCI-32765 en comparación con clorambucilo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN (a) una vez que todos los pacientes incluidos hayan sido objeto de un mínimo de 12 meses de tratamiento o seguimiento y (b) se hayan producido 81 episodios de progresión confirmada o muerte o hayan transcurrido 15 meses desde la aleatorización del último paciente, lo que ocurra antes.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN (a) una vez que todos los pacientes incluidos hayan sido objeto de un mínimo de 12 meses de tratamiento o seguimiento y (b) se hayan producido 81 episodios de progresión confirmada o muerte o hayan transcurrido 15 meses desde la aleatorización del último paciente, lo que ocurra antes.

JUSTIFICACION El objetivo de este estudio es averiguar la eficacia y la seguridad de un fármaco en investigación (experimental), PCI 32765, en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico de célula pequeña (LLP), en comparación con el fármaco comparador (clorambucilo).
LLC/LLP, es un cáncer de los linfocitos, un tipo de glóbulo blanco. Los glóbulos blancos se producen en el interior de los huesos (médula ósea) y viajan por la sangre y los ganglios linfáticos para combatir las infecciones. En la LLC y la LLP, los glóbulos blancos crecen sin control, lo que puede causar problemas como un aumento de tamaño de los ganglios linfáticos, el bazo y el hígado, así como anemia (cantidad baja de glóbulos rojos) y dificultades en la coagulación de la sangre (cantidad baja de plaquetas).
El fármaco del estudio es un tipo de fármaco denominado inhibidor de la cinasa. Las cinasas son proteínas que se encuentran en el interior de las células, ayudándolas a que vivan y se desarrollen. Se considera que el fármaco del estudio bloquea una cinasa que favorece la supervivencia y desarrollo de las células cancerosas de la sangre. Al bloquearla, es posible que el fármaco del estudio mate las células cancerosas o detenga su crecimiento. PCI-32765 es un fármaco experimental, lo que significa que actualmente no está aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU., por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ni por las autoridades sanitarias españolas (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS) para su tipo de cáncer.

El objetivo de este estudio es averiguar: la eficacia del tratamiento del estudio en el control del cancer, la manera en que las células cancerosas responden al tratamiento del estudio, los efectos secundarios del tratamiento del estudio y el tiempo que permanece el fármaco del estudio en la sangre.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS No. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 272.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 14/02/2013. FECHA DICTAMEN 16/06/2015. FECHA INICIO PREVISTA 01/03/2013. FECHA INICIO REAL 08/04/2013. FECHA FIN ESPAÑA 27/04/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pharmacyclics, Incorporated. DOMICILIO PROMOTOR 995 East Arques Avenue 94085-4521 Sunnyvale, CA. PERSONA DE CONTACTO Pharmacyclics, Incorporated - Medical Monitor. TELÉFONO 001 408 215 3770. FINANCIADOR Pharmacyclics, Incorporated. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 4: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO*

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO*. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia y Oncohematología.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: CLORAMBUCILO

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Leukeran (Chlorambucil). DETALLE El tratamiento con clorambucilo continuará durante un mínimo de 3 ciclos y un máximo de 12 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable - cada ciclo de 28 días. PRINCIPIOS ACTIVOS CLORAMBUCILO. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Ibrutinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Ibrutinib. CÓDIGO PCI-32765. DETALLE No se establece la duración del tratamiento para Ibrutinib, se administra por vía oral una vez al día hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o los criterios especificados en la sección 5.4.2. del protocolo. PRINCIPIOS ACTIVOS Ibrutinib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.