Estudio de fase 2 realizado para ver el efecto beneficioso y la seguridad de CC-486 cuando se administra sola y cuando se administra en combinación con durvalumab (MEDI4736) en pacientes con síndromes mielodisplásicos que no han respondido al tratamiento con azacitidina inyectable o decitabina.

Fecha: 2016-05. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-002675-29.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 2 realizado para ver el efecto beneficioso y la seguridad de CC-486 cuando se administra sola y cuando se administra en combinación con durvalumab (MEDI4736) en pacientes con síndromes mielodisplásicos que no han respondido al tratamiento con azacitidina inyectable o decitabina.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 2, internacional, multicéntrico, aleatorizado, abierto y con grupos paralelos para evaluar la eficacia y la seguridad de CC-486 (azacitidina oral) sola y en combinación con durvalumab (MEDI4736) en sujetos con síndromes mielodisplásicos que no alcanzan una respuesta objetiva al tratamiento con azacitidina inyectable o decitabina.

INDICACIÓN PÚBLICA Término general para desordenes de la médula ósea que dan lugar a un número reducido de glóbulos rojos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Síndrome mielodisplásico (SMD).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Varones o mujeres con una edad mínima de 18 años en el momento de firmar el documento de consentimiento informado.
2. Diagnóstico documentado de SMD, clasificado con arreglo a los criterios de clasificación del grupo cooperativo Franco-Americano-Británico (FAB).
3. Curso adecuado de tratamiento con un fármaco hipometilante inyectable (azacitidina inyectable o decitabina) como última intervención terapéutica contra los síndromes mielodisplásicos antes de comenzar la selección para este estudio.
4. Progresión de la enfermedad o enfermedad estable documentada como mejor respuesta al tratamiento (o tratamiento intentado) con azacitidina inyectable o decitabina. Todos aquellos que alcancen una respuesta objetiva al tratamiento más reciente con un FHM inyectable quedarán excluidos de participar en este estudio.
5. Administración de la última dosis del tratamiento previo [fármaco hipometilante (FHM) inyectable: azacitidina inyectable o decitabina] no más de 12 semanas antes de la selección para este estudio.
6. Transcurso de no menos de tres semanas entre la última dosis del tratamiento previo (FHM inyectable: azacitidina inyectable o decitabina) y la fecha prevista de la primera dosis del producto en investigación.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.
8. Podrán participar mujeres en edad fértil siempre que cumplan las siguientes condiciones:
- Compromiso de utilizar al menos dos métodos anticonceptivos eficaces (anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantables, ligadura de trompas, dispositivo intrauterino, anticonceptivo de barrera con espermicida, abstinencia real o vasectomía de la pareja) durante todo el estudio y hasta 90 días después de la última dosis del PEI; y
- Prueba de embarazo en suero negativa en el momento de selección; y
- Prueba de embarazo en suero u orina negativa en las 72 horas previas al comienzo del tratamiento con el producto en investigación y antes de comenzar cada ciclo de tratamiento posterior.
9. Los varones con una pareja en edad fértil deberán comprometerse a utilizar al menos dos métodos anticonceptivos aprobados por el médico durante todo el estudio y tendrán que evitar engendrar un hijo durante el estudio y hasta 90 días después de la última dosis del producto en investigación.
10. Comprensión y firma voluntaria de un documento de consentimiento informado antes de que se realice ninguna evaluación o procedimiento relacionado con el estudio.
11. Comprensión y firma voluntaria de una parte específica sobre biomarcadores del documento de consentimiento informado antes de que se realice ningún procedimiento relacionado con el estudio.
12. Capacidad de cumplir el calendario de visitas del estudio y los demás requisitos del protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. SMD de progresión rápida.
2. LMA-clasificación FAB: >= 30% de blastos en médula ósea. Los sujetos con una proporción de blastos >= 30% no podrán participar en este estudio. Teniendo en cuenta las limitaciones de la cuantificación de blastos, este protocolo permitirá la participación de sujetos con recuento de blastos en médula ósea previo a la inclusión (selección/basal) de hasta el 33%.
3. Alo o autotrasplante de células madre previo.
4. Exposición previa a la formulación oral en investigación de decitabina o a otro derivado de azacitidina oral.
5. Respuesta previa o en curso (IWG-2006: MH, RP, RC o RC medular) al tratamiento con azacitidina inyectable o decitabina, incluida una recidiva de la enfermedad.
6. Acontecimientos adversos con importancia médica persistentes del tratamiento previo, independientemente del tiempo.
7. Uso de cualquiera de los tratamientos siguientes en los 28 días previos a la primera dosis del PEI:
- Fármacos estimuladores de la trombopoyesis
- Fármacos estimuladores de la eritropoyesis (FEE) y otros factores de crecimiento hematopoyéticos de eritrocitos.
- Hidroxicarbamida.
8. Uso concomitante de corticosteroides, excepto en los sujetos tratados con una dosis estable o descendente durante al menos 1 semana antes de la inclusión por procesos médicos distintos del SMD.
9. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca, gastrectomía o resección intestinal alta previa u otro trastorno o defecto digestivo que pudiera interferir en la absorción, distribución, metabolismo o excreción del PEI o predisponer al sujeto a un mayor riesgo de sufrir toxicidad digestiva.
10. Antecedentes de neoplasias malignas distintas del SMD, a menos que el sujeto se haya mantenido sin enfermedad durante un mínimo de 3 años. Sin embargo, podrán participar los sujetos con los siguientes antecedentes o enfermedades concomitantes:
- Carcinoma basocelular o espinocelular de piel.
- Carcinoma in situ de cuello uterino.
- Carcinoma in situ de mama.
- Hallazgo histológico casual de cáncer de próstata
11. Cardiopatía activa importante en los 6 meses precedentes.
12. Infección micótica, bacteriana o vírica sistémica no controlada
13. Infección conocida por el virus VIH o VHC o datos de infección activa por el VHB.
14. Cualquiera de las siguientes anomalías analíticas:
- AST/SGOT o ALT/SGPT en suero > 2,5 x LSN.
- Bilirrubina total en suero > 1,5 x LSN. Serán aceptables unas concentraciones más elevadas en caso de que puedan atribuirse a una destrucción activa de precursores de eritrocitos en la médula. Se excluirá a los sujetos con datos de anemia hemolítica autoinmunitaria manifestada como un recuento de reticulocitos corregido > 2% con una prueba de Coombs positiva o bilirrubina indirecta superior al 50%.
- Creatinina sérica > 2,5 x LSN.
- Recuento absoluto de leucocitos >= 20 x 10*9/l.
15. Hipersensibilidad confirmada o presunta a azacitidina, manitol o durvalumab, o a sus componentes, así como a cualquier otro anticuerpo monoclonal humanizado.
16. Embarazo o lactancia.
17. Cualquier enfermedad, anomalía analítica o trastorno psiquiátrico importante que impida al sujeto participar en el estudio.
18. Cualquier situación, incluida la presencia de anomalías analíticas, que entrañe un riesgo inaceptable para el sujeto en caso de participar en el estudio.
19. Cualquier situación que altere la capacidad de interpretar los datos del estudio, por ejemplo, enfermedades confirmadas o presuntas distintas del SMD que cursen con anemia.
20. Recepción previa de cualquier anticuerpo monoclonal contra CTLA-4, PD-1 o PD-L1 o recepción de otros anticuerpos monoclonales en investigación en los 6 meses precedentes.
21. Signos clínicos de leucostasia del sistema nervioso central (SNC) o pulmonar, coagulación intravascular diseminada o leucemia del SNC.
22. Uso activo o pasado de medicación inmunodepresora en los 14 días previos a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio todas las siguientes:
a. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o en inyección local
b. Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o equivalente.
c. Esteroides como premedicación para prevenir reacciones de hipersensibilidad
23. Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios documentados, activos o previos (entre ellos, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis con la excepción de un episodio previo que se ha resuelto o diverticulosis, enfermedad celíaca, enfermedad del intestino irritable u otras enfermedades digestivas crónicas graves que cursen con diarrea; lupus eritematoso sistémico, síndrome de Wegener, miastenia grave, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.) en los 3 años previos al comienzo del tratamiento.
24. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
25. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos atenuados en los 30 días previos a la primera dosis de durvalumab.

VARIABLES PRINCIPALES - Tasa global de respuestas objetivas (TRO) al tratamiento con CC-486 en monoterapia y en combinación con durvalumab: proporción de sujetos que alcancen una respuesta objetiva (mejoría hematológica [MH], respuesta parcial [RP], remisión completa [RC] o RC medular) con arreglo a los criterios del Grupo de trabajo internacional (IWG) modificados.

VARIABLES SECUNDARIAS - Supervivencia global (SG)
- Tiempo transcurrido hasta la aparición de la respuesta.
- Duración de la respuesta.
- Supervivencia sin progresión (tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa).
- Proporción de sujetos con progresión de la enfermedad en el momento basal que alcancen una enfermedad estable, así como tiempo transcurrido hasta alcanzar la enfermedad estable y duración de la enfermedad estable.
- Proporción de sujetos con progresión a Leucemia Mieloide Aguda (LMA) y tiempo transcurrido hasta la progresión a LMA.
- Seguridad y tolerabilidad (tipo, frecuencia e intensidad de los AA y su relación con CC-486 y/o durvalumab, vigilancia de la progresión de la enfermedad a LMA, así como reacciones inmunitarias y a la infusión).
- Parámetros farmacocinéticos en suero y plasma de durvalumab y CC-486, entre ellos, concentración observada máxima (Cmáx), AUC, tiempo transcurrido hasta la concentración máxima (Tmáx), semivida terminal (t_½), aclaramiento (CL/F) y volumen de distribución (Vz/F).

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este estudio consiste en investigar la eficacia de CC-486 en monoterapia y en combinación con durvalumab (MEDI4736), un anticuerpo monoclonal anti PD-L1, en sujetos con SMD que no han respondido al tratamiento más reciente con un fármaco hipometilante (FHM) inyectable (azacitidina inyectable o decitabina) o que no han tolerado el tratamiento con un FHM inyectable.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de CC-486 en monoterapia y en combinación con durvalumab como tratamiento de los SMD.
- Describir la trascendencia clínica de las respuestas hematológicas o biológicas objetivas asociadas al tratamiento con CC-486 en monoterapia y en combinación con durvalumab.
- Evaluar los efectos (en su caso) de durvalumab sobre la farmacocinética de CC-486 y los de CC-486 sobre la farmacocinética de durvalumab en sujetos con SMD.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN - Se evalúan después de los ciclos 2, 4, 6 y cada 3 ciclos a partir de entonces, asi como tras la discontinuación del tratamiento.
- El análisis del criterio de valoración principal se llevará a cabo solo después de que todos los sujetos activos hayan completado la evaluación de la respuesta modificada IWG después de 6 ciclos de tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN -Tiempo hasta la aparición de respuestas, duración de las respuestas, enfermedad estable (EE), tiempo hasta EE, Duración de la EE: se evalúan después de los ciclos 2, 4, 6 y cada 3 ciclos a partir de entonces, asi como tras la discontinuación del tratamiento.

- SG, LMA, tiempo hasta LMA, supervivencia sin progresión: de manera continua a lo largo del estudio hasta la muerte, pérdida para el seguimiento, retirada del consentimiento, o cierre del estudio.

- Seguridad y Tolerabilidad: de manera continua durante el tratamiento hasta 28 dias después de la última dosis de CC-486 y 90 dias después de durvalumab o la última visita del estudio, lo que ocurra más tarde.

JUSTIFICACION El estudio CC-486-MDS-006 es un estudio que se está llevando a cabo con pacientes con síndromes mielodisplásicos (SMD) que no mejoraron con otros tratamientos previos o tuvieron que abandonarlos debido a los efectos secundarios.
El objetivo de este estudio es examinar la seguridad y la eficacia de un fármaco experimental llamado CC-486, cuando se administra solo y cuando se administra en combinación con otro fármaco experimental que se llama durvalumab.
También se intenta decidir qué dosis de CC-486 es la correcta cuando se administra solo o en combinación con durvalumab.
Los resultados de este estudio contribuirán a determinar si CC-486 administrado solo o en combinación con durvalumab puede llegar a ser una buena opción de tratamiento para algunos pacientes cuando las opciones actuales para el tratamiento del SMD ya no resulten adecuadas o puedan mejorarse.
Los pacientes que participen en este estudio participarán en la parte donde se intenta decidir la dosis correcta de CC-486 (pre-inclusión) o bien en la etapa de tratamiento aleatorizado, donde recibirán CC-486 solo o la combinación de CC-486+durvalumab, con la dosis que ya se haya decidido.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 194.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 09/05/2016. FECHA DICTAMEN 15/04/2016. FECHA INICIO PREVISTA 29/07/2016. FECHA INICIO REAL 12/07/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 05/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Celgene Corporation. DOMICILIO PROMOTOR 86 Morris Avenue 07901 NJ. PERSONA DE CONTACTO Celgene Corporation - ClinicalTrialDisclosure. TELÉFONO +34 91 4229000. FINANCIADOR Celgene Corporation. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO servicio de hematologia.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO OVIEDO. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS. SITUACION Activo.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LAS NIEVES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LAS NIEVES. LOCALIDAD CENTRO GRANADA. PROVINCIA GRANADA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO SALAMANCA. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 5: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 7: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 9: COMPLEJO HOSPITALARIO DE ESPECIALIDADES VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE ESPECIALIDADES VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: DURVALUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Durvalumab. CÓDIGO MEDI4736. DETALLE Subjects who derive benefit from the treatment may continue with the treatment until loss of that benefit, disease progression or other treatment discontinuation criteria as described in the protocol are met. PRINCIPIOS ACTIVOS DURVALUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: AZACITIDINE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Oral Azacitidine. CÓDIGO CC-486. DETALLE Subjects who derive benefit from the treatment may continue with the treatment until loss of that benefit, disease progression or other treatment discontinuation criteria as described in the protocol are met. PRINCIPIOS ACTIVOS AZACITIDINE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.