ESTUDIO DE FASE 2, ALEATORIZADO, MULTICÉNTRICO, DOBLE CIEGO, DE PALBOCICLIB EN COMBINACIÓN CON CETUXIMAB EN COMPARACIÓN CON CETUXIMAB, EN PACIENTES NEGATIVOS PARA EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO QUE NO HAN RECIBIDO TRATAMIENTO PREVIO CON CETUXIMAB Y QUE TIENEN CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS DE CABEZA Y CUELLO RECURRENTE/METASTÁSICO TRAS EL FRACASO DE UN ESQUEMA QUIMIOTERAPÉUTICO PREVIO CON PLATINO.

Fecha: 2015-10. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-000515-41.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO ESTUDIO DE FASE 2, ALEATORIZADO, MULTICÉNTRICO, DOBLE CIEGO, DE PALBOCICLIB EN COMBINACIÓN CON CETUXIMAB EN COMPARACIÓN CON CETUXIMAB, EN PACIENTES NEGATIVOS PARA EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO QUE NO HAN RECIBIDO TRATAMIENTO PREVIO CON CETUXIMAB Y QUE TIENEN CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS DE CABEZA Y CUELLO RECURRENTE/METASTÁSICO TRAS EL FRACASO DE UN ESQUEMA QUIMIOTERAPÉUTICO PREVIO CON PLATINO.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO DE FASE 2, ALEATORIZADO, MULTICÉNTRICO, DOBLE CIEGO, DE PALBOCICLIB EN COMBINACIÓN CON CETUXIMAB EN COMPARACIÓN CON CETUXIMAB, EN PACIENTES NEGATIVOS PARA EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO QUE NO HAN RECIBIDO TRATAMIENTO PREVIO CON CETUXIMAB Y QUE TIENEN CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS DE CABEZA Y CUELLO RECURRENTE/METASTÁSICO TRAS EL FRACASO DE UN ESQUEMA QUIMIOTERAPÉUTICO PREVIO CON PLATINO.

INDICACIÓN PÚBLICA CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS DE CABEZA Y CUELLO RECURRENTE/METASTÁSICO.

INDICACIÓN CIENTÍFICA CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS DE CABEZA Y CUELLO RECURRENTE/METASTÁSICO.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Carcinoma de células escamosas de la cavidad bucal, orofaringe, hipofaringe o laringe, confirmado por medios histológicos o citológicos, que no puede tratarse con cirugía o radioterapia de último recurso.
2. Enfermedad medible según las definiciones de RECIST v.1.1. Las lesiones tumorales previamente irradiadas o sometidas a otro tratamiento locorregional se considerarán medibles únicamente si se encuentra documentada con claridad la progresión de la enfermedad en el sitio tratado después de completar el tratamiento.
3. Tumor de CCECC VPH negativo determinado conforme a las normas asistenciales del centro (p. ej., IHQ de p16; amplificación basada en secuencias de ácidos nucleicos [NASBA] múltiple u otros ensayos basados en la reacción en cadena de la polimerasa [PCR]).
4. Enfermedad progresiva de acuerdo con RECIST v.1.1 documentada (Anexo 2) después de recibir al menos 2 ciclos de un esquema quimioterapéutico con platino administrado para tratar la enfermedad recurrente/metastásica (mín. 50 mg/m2 para el cisplatino, valor mínimo del área bajo la curva [AUC] >4 para el carboplatino).
5. Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral (es decir, tejido conservado mediante fijación en formol e inclusión en parafina [preferentemente en bloque, o 15 preparados en portaobjetos sin tinción]), que se utilizará para un análisis de biomarcadores centralizado y retrospectivo. En caso de que no se disponga de tejido tumoral para conservación, se requerirá una biopsia de novo para que el paciente pueda participar.
6. Estado funcional (EF) según ECOG de 0 o 1 (Anexo 5).
7. Función adecuada de órganos y médula, definida de la siguiente manera:
¿ leucocitos >3.000/mm3 (3,0 x 109/l);
¿ recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿ 1200/mm3 (1,2 x 109/l);
¿ plaquetas ¿ 75.000/mm3 (75 x 109/l);
¿ hemoglobina (Hb) ¿ 9 g/dl (90 g/l);
¿ creatinina sérica ¿ 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina estimada ¿ 40 ml/min calculada mediante el método habitual del centro;
¿ bilirrubina sérica total ¿ 1,5 x LSN (¿ 3,0 x LSN en caso de enfermedad de Gilbert);
¿ aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) ¿ 2 x LSN (¿ 5,0 x LSN en presencia de metástasis hepáticas);
¿ fosfatasa alcalina ¿ 2,5 x LSN (¿ 5,0 x LSN en presencia de metástasis óseas o hepáticas).
8. Los pacientes de ambos sexos en edad fértil y que corran el riesgo de quedarse embarazadas deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio y durante 6 meses después de la última dosis de cetuximab.
Mujeres que sin capacidad de gestación (es decir que cumplen con al menos 1 de los siguientes criterios):
¿ se han sometido a una histerectomía y/o una ooforectomía bilateral documentada;
¿ tienen insuficiencia ovárica médicamente confirmada; o
¿ han alcanzado un estado posmenopáusico establecido, que se define de la siguiente manera: cese de las menstruaciones regulares durante al menos 12 meses consecutivos sin causa patológica o fisiológica alternativa; el estado puede confirmarse si el nivel sérico de hormona foliculoestimulante (FSH) se encuentra dentro del intervalo de referencia del laboratorio correspondiente a mujeres posmenopáusicas.
9. Edad ¿ 18 años (o ¿ 20 años, según corresponda de acuerdo con la legislación local de cada país).
10. Constancia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado personalmente (o por un representante legal) que indique que el paciente ha sido informado acerca de todos los aspectos pertinentes del estudio.
11. Pacientes que estén dispuestos y tengan la posibilidad de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y los demás procedimientos del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Antecedentes de cáncer nasofaríngeo, o de tumores de glándulas salivales o senos paranasales
2. Más de un esquema quimioterapéutico administrado para tratar la enf. recurrente/metastásica. Está permitido el tratamiento previo con inmunoterapia
3. Metástasis confirmadas del SNC activas, no controladas o sintomáticas, meningitis carcinomatosa o enf. leptomeníngea evidenciadas por síntomas clínicos, edema cerebral y/o crecimiento progresivo. Los pac. con antecedentes de metástasis en el SNC o compresión medular son elegibles si han recibido tratamiento local definitivo y están clínicamente estables sin la administración de anticonvulsivos ni corticoides durante al menos las 4 semanas anteriores a la aleatorización
4. Enf. progresiva en los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento destinado a curar el CCECC avanzado a nivel locorregional
5. Dificultad para tragar cápsulas o necesidad de una sonda de alimentación
6. Uso previo de cetuximab en el contexto del tratamiento de la enf. recurrente/metastásica
7. Tratamiento previo con inhibidor de la CDK4/6 o del EGFR (excepto uso de cetuximab durante radioterapia curativa)
8. Pac. tratados en los 7 días anteriores a la aleatorización con:
¿ alimentos o fármacos que se sabe que son inhibidores fuertes de CYP (cit. P 450) 3A4 (ej. amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptán, delavirdina, diltiazem, eritromicina, fosamprenavir, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, mibefradilo, miconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamilo, voriconazol, y pomelo o zumo de pomelo);
¿ fármacos que se sabe que son inductores fuertes del CYP3A4 (ej., carbamazepina, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina y hierba de San Juan);
¿ fármacos que prolongan el intervalo QT (Anexo 6).
9. Cirugía mayor, quimioterapia, radioterapia, cualquier fármaco en investigación u otro tratamiento antineoplásico en las 2 semanas anteriores a la aleatorización. Los pac. con radioterapia previa en ¿ 25 % de la médula ósea (Anexo 7) no son elegibles.
10. Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna en los 3 años anteriores a la aleatorización, excepto por el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, o el carcinoma in situ de cuello uterino, adecuadamente tratados.
11.Intervalo QTc >480 ms, basado en el valor medio de los ECG por triplicado, antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes confirmados de prolongación del intervalo QTc, o taquicardia ventricular helicoidal
12. Trastornos electrolíticos no controlados que pueden intensificar los efectos de un fármaco que prolonga el intervalo QTc (ej., hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia)
13. Cualquiera de los siguientes acontecimientos en los 6 meses anteriores a la aleatorización: infarto de miocardio, angina intensa/inestable, disritmias cardíacas en curso de grado ¿2 según versión 4.03 de NCI CTCAE, fibrilación auricular de cualquier grado, endoprótesis para revascularización de arterias coronarias/periféricas, insuf. cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática.
14. Enf. inflamatoria intestinal activa o diarrea crónica, síndrome de intestino corto, o cualquier cirugía gastrointestinal superior, incluida la resección gástrica que pueda afectar a la absorción de los fármacos.
15. Infección por el VIH confirmada.
16. Otra afección médica o psiquiátrica que sea intensa, aguda o crónica, incluso pensamientos o conductas suicidas recientes (en el último año) o activos; o anomalías en los resultados de lab. que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del PEI, o que puedan interferir en la interpretación de los resultados del estudio y, a criterio del investigador, harían que el paciente fuera inadecuado para entrar en este estudio
17. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos que tienen una composición química o biológica similar a la de cetuximab
18. Mujeres embarazadas, en período de lactancia, sujetos de ambos sexos en edad fértil no dispuestos o que no puedan utilizar dos métodos anticonceptivos altamente eficaces según lo especificado en este protocolo durante el estudio y durante 6 meses tras la última dosis de cetuximab.
19. Pacientes que sean integrantes del personal del centro de investigación e intervengan de forma directa en la realización del estudio, y sus familiares, integrantes del personal del centro que estén supervisados de algún modo por el investigador o pacientes que sean empleados de Pfizer e intervengan de forma directa en la realización del estudio.
20. Participación en otros estudios con fármacos en investigación (fases 1-4) en las 4 semanas anteriores al inicio del actual estudio y/o durante la participación en el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia global.

VARIABLES SECUNDARIAS - SLP, respuesta objetiva (RO) y DR, evaluadas por el investigador de acuerdo con los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST, versión [v.]1.1; ver el Anexo 2).
- Tipo, incidencia, intensidad (grado establecido según la versión 4.03 de los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos establecidos por el Instituto Nacional del Cáncer [NCI CTCAE]), gravedad de los AA y su relación con los medicamentos del estudio, y cualquier anomalía en los resultados de laboratorio.
- Criterios de valoración sobre resultados notificados por los pacientes (PRO): Instrumento sobre la calidad de vida elaborado por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ C30; ver el Anexo 3); módulo 35 para cabeza y cuello elaborado por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ H&N35; ver el Anexo 4).
- Biomarcadores en tejido tumoral mediante IHQ (p16 y Rb).
- Concentraciones mínimas en estado estacionario de palbociclib; concentraciones mínimas y máximas de cetuximab.

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar que la combinación de palbociclib con cetuximab es superior al cetuximab en la prolongación de la SG en pacientes con CCECC recurrente/metastásico VPH negativos, sin tratamiento previo con cetuximab, en los que fracasó la quimioterapia previa con platino.

OBJETIVO SECUNDARIO - Comparar la variable secundaria de la eficacia entre los grupos de tratamiento.
- Comparar la seguridad y la tolerabilidad entre los grupos de tratamiento.
- Comparar los resultados notificados por los pacientes (PRO) entre los grupos de tratamiento.
- Caracterizar las correlaciones entre la expresión basal de biomarcadores (p. ej., p16, Rb) en el tejido tumoral y la eficacia clínica en ambos grupos de tratamiento.
- Caracterizar las concentraciones mínimas en estado estacionario de palbociclib, y las concentraciones mínimas y máximas de cetuximab en los pacientes con CCECC recurrente/metastásico.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Por favor, refiéranse al protocolo para el momento de evaluación.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Por favor, refiéranse al protocolo para el momento de evaluación.

JUSTIFICACION El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC) recurrente/metastásico (R/M) representa una enfermedad asociada a malos resultados donde es imperativa la necesidad de nuevos tratamientos o esquemas terapéuticos con mecanismos de acción novedosos.

Palbociclib es un inhibidor reversible altamente selectivo de las cinasas dependientes de las ciclinas 4 y 6 (CDK 4/6). El compuesto trabaja para detener las señales de las proteínas CDK4 y CDK6. Al detener estas proteínas, palbociclib interrumpe el crecimiento de las células y su división en células sanas y cancerígenas. Esto ayuda a ralentizar la progresión del cáncer.

Palbociclib se está desarrollando en combinación con cetuximab (Erbitux®), un antagonista del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), para el tratamiento del CCECC recurrente/metastásico, VPH negativo, sin tratamiento previo con cetuximab, tras el fracaso de un esquema quimioterapéutico basado en platino.

El estudio actual de fase 2 brinda la oportunidad de probar la hipótesis de que la adición de palbociclib a cetuximab mejorará los resultados en los pacientes con CCECC recurrente o metastásico tras el fracaso de un esquema con platino.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 120.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 26/10/2015. FECHA INICIO PREVISTA 02/11/2015. FECHA INICIO REAL 16/03/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 27/07/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pfizer Inc, 235 East 42nd Street, New York, NY 10017. DOMICILIO PROMOTOR 500 Arcola Rd. PA, 19426, USA Collegeville. PERSONA DE CONTACTO Pfizer Inc - ClinicalTrials.gov Call Center. TELÉFONO +34 914909900. FAX . FINANCIADOR Pfizer Inc, 235 East 42nd Street, New York, NY 10017. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Centro Integral Oncol?gico Clara Campal (CIOCC).

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: CETUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Cetuximab. DETALLE Weekly administration;
Patients will continue to receive their treatment until objective disease progression, symptomatic deterioration, unacceptable toxicity, death, or withdrawal of consent, whichever occurs first. PRINCIPIOS ACTIVOS CETUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Palbociclib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Palbociclib. CÓDIGO PD-0332991. DETALLE Cycles Day 1 to 21 followed by 7 days off treatment;
Patients will continue to receive their treatment until objective disease progression, symptomatic deterioration, unacceptable toxicity, death, or withdrawal of consent, whichever occurs first. PRINCIPIOS ACTIVOS Palbociclib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: CETUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Cetuximab. DETALLE Weekly administration;
Patients will continue to receive their treatment until objective disease progression, symptomatic deterioration, unacceptable toxicity, death, or withdrawal of consent, whichever occurs first. PRINCIPIOS ACTIVOS CETUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.