Estudio multicéntrico, abierto, para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de LCZ696, seguido de un estudio de 52 semanas, aleatorizado, doble ciego, paralelo controlado con fármaco activo para evaluar la eficacia y seguridad de LCZ696 comparado con enalapril en pacientes pediátricos con edades desde 1 mes hasta < 18 años, con insuficiencia cardiaca debida a disfunción sistólica del ventrículo izquierdo sistémico.

Fecha: 2017-03. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-004207-22.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de farmacocinética (PK), farmacodinámica (PD), seguridad y eficacia de LCZ696 en niños (1 mes a < 18 años) con insuficiencia cardiaca debida a disfunción sistólica del ventrículo izquierdo sistémico.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio multicéntrico, abierto, para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de LCZ696, seguido de un estudio de 52 semanas, aleatorizado, doble ciego, paralelo controlado con fármaco activo para evaluar la eficacia y seguridad de LCZ696 comparado con enalapril en pacientes pediátricos con edades desde 1 mes hasta < 18 años, con insuficiencia cardiaca debida a disfunción sistólica del ventrículo izquierdo sistémico.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes pediátricos con insuficiencia cardíaca (IC).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes pediátricos (1 mes a < 18 años) con insuficiencia cardíaca.

CRITERIOS INCLUSIÓN -Insuficiencia cardíaca crónica debido a disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, y que reciban terapia crónica para la IC (si no es de nuevo diagnóstico).
-Clasificación II-IV de la NYHA (niños mayores: de 6 a <18 años de edad) o clasificación II-IV de la ICC de Ross (niños más jóvenes: < 6 años de edad) en cualquier momento antes de la selección.
-Fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo sistémico ¿ 40% o fracción de acortamiento ¿20%.
-Para la PK/PD de la Parte 1, a los pacientes se les deberá tratar con un IECA (Inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina) o ARAII (Bloqueadores del receptor de la angiotensina II) antes de la selección. Para la PK/PD de la Parte 1, a los pacientes del Grupo 1 y 2 se les deberá estar tratando con la dosis equivalente como mínimo a enalapril 0,2 mg/kg (Tabla 3-1) antes de la evaluación de la dosis única de LCZ696 3,1 mg/kg. (Los pacientes del Grupo 3 sólo participan en la evaluación de la dosis de LCZ696 de 0,8 mg/kg y no en la segunda evaluación PK/PD de LCZ696 3,1 mg/kg).
-Fisiología biventricular con ventrículo izquierdo sistémico.

CRITERIOS EXCLUSIÓN -Pacientes con ventrículo único o ventrículo derecho sistémico
-Pacientes con estado 1A en las listas de espera de la United Network for Organ Sharing (UNOS) para trasplante cardíaco u hospitalizados en espera de trasplante mientras reciben inotrópicos o con dispositivo de asistencia ventricular en el momento de la inclusión en el estudio
-Disritmias sostenidas o sintomáticas no controladas con terapia con fármacos o dispositivos.
-Pacientes que se hayan sometido a cirugía cardiovascular o intervención percutánea para paliar o corregir malformaciones cardiovasculares congénitas en un plazo de 3 meses desde la visita de selección. Pacientes que se espera que se sometan a cirugía cardíaca correctora durante los 12 meses posteriores a la inclusión en la Parte 2.
-Pacientes con valvulopatía regurgitante obstructiva o severa no operada (aórtica, pulmonar o tricúspide), u obstrucción del tracto de salida del ventrículo sistémico significativa u obstrucción del arco aórtico
-Pacientes con miocardiopatía restrictiva o hipertrófica
- Miocarditis activa.
-Hipertensión vascular renal (incluida la estenosis de la arteria renal)
-Enfermedad pulmonary obstructiva moderada o severa.
-Potasio sérico >5,3 mmol/L en la Visita 1 o en la Visita 301
-Pacientes con antecedentes de angioedema
- Pacientes con alergia o hipersensibilidad a IECA/ARAII
Otros criterios de inclusion/exclusion definidos en el protocol también aplican.

VARIABLES PRINCIPALES Parte 1
-Farmacocinética de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán): Máxima concentración del fármaco en plasma (Cmax). Cmax se determinará para los los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán) utilizando métodos no compartimentales.
-Farmacocinética de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán): El tiempo requerido para alcanzar la concentración máxima del fármaco (Tmax) en plasma. Tmax se determinará para los los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán) utilizando métodos no compartimentales.
-Farmacocinética de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán): Área bajo la curva concentración-tiempo extrapolada a infinito (AUCinf) y Área bajo la curva concentración-tiempo del tiempo 0 a la última concentración detectable (AUClast) . AUCinf y AUClast se determinará para los los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán) utilizando métodos no compartimentales.
-Farmacocinética de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán) Aclaramiento en plasma. (CL/F). CL/F se determinará para los los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán) utilizando métodos no compartimentales.
-Farmacocinética de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán) Tiempo que necesita la concentración de un fármaco para reducirse a la mitad (T 1/2). T ½ se determinará para los los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán) utilizando métodos no compartimentales.
-Farmacocinética de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán) Péptido natriurético de tipo B (BNP) en plasma, Pro-péptido natriurético tipo B amino terminal (NTproBNP) en plasma. Las 24 horas de postdosis son opcionales dependiendo de la restricción de volumen en sangre
Farmacocinética de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán) Guanosin monofosfato cíclico (cGMP) en plasma . Las 24 horas de postdosis son opcionales dependiendo de la restricción de volumen en sangre.
samples will be collected at pre-dose and once between 4 to 8 hours post dosing.
Farmacocinética de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán) Guanosin monofosfato cíclico en orina . Las muestras de orina serán recogidas en el momento de las predosis y una vez entre las 4 y las 8 horas desde el momento de la postdosis.
Parte 2:
- El porcentaje de pacientes que se incluyen dentro de cada categoría, se basa en función de los rangos globales. Los rangos globales se basan en los acontecimientos clínicos, como muerte, listas de trasplante cardíaco , soporte mecánico al final del estudio, Hospitalización debido a insuficiencia cardíaca (HFH), Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA), impresión global que tiene el paciente de la severidad (PGIS), el dominio de funcionamientofísico del cuestionario de calidad de vida pediátrica (PedsQL) ( PedsQL)
El objetivo primario se deriva basándose en las 5 categorías de rangos, de peor a mejor resultado.

VARIABLES SECUNDARIAS Parte 1: Determinar la seguridad y la tolerabilidad de LCZ696 en pacientes pediátricos con insuficiencia cardiaca.
Parte 2:
Tiempo desde el primer caso de acontecimiento de Categoría 1 o Categoría 2: Categoria1: muerte, United Network for Organ Sharing (UNOS) estatus A de lista de transplante de corazón o equivalente;el requisito de soporte vital mecánico (VAD, ECMO, ventilación mecánica/bomba de balón intraaórtico) al final del estudio. Categoría 2: Empeoramiento de IC (EIC),definido por los signos y síntomas del EIC que precisen intensificación de la terapia para la IC.
-Cambio respecto a la visita basal de la clase funcional de la NYHA/Ross hasta la semana 52
-Cambio respecto a la visita basal de la puntuación PGIS hasta la semana 52
-PK poblacional de LCZ696 de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán) : El Aclaramiento plasmático en equilibrio estacionario (CL,ss). El estado estacionario del parámetros PK aclaramiento será determinado para usar en el modelo.
- PK poblacional de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán): El Volumen de distribución en equilibrio estacionario. El estado estacionario del parámetros PK Volumen de distribución , será determinado para usar en el modelo
- PK poblacional de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán):La tasa de absorción constante en equilibrio estacionario (KA,ss). El equilibrio estacionario del parámetros PK (KA,ss) será determinado para usar en el modelo
- PK poblacional de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán): Tiempo que necesita la concentración de un fármaco para reducirse a la mitad en equilibrio estacionario (T 1\2,ss). El equilibrio estacionario del parámetros PK (T 1\2,,ss) será determinado para usar en el modelo
- PK poblacional de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán): Concentración máxima del fármaco en equilibrio estacionario (Cmax,ss). El equilibrio estacionario del parámetro PK Cmax será determinado para usar en el modelo.
- PK poblacional de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán): Concentración mínima del fármaco observada durante intervalo de dosis en equilibrio estacionario (Cmin ,ss). El equilibrio estacionario del parámetro PK Cmin será determinado para usar en el modelo
- PK poblacional de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán): El Área bajo la curva concentración-tiempo desde el tiempo cero a tiempo final del intervalo de dosis tau en estado estacionario. El equilibrio estacionario del parámetro PK AUC será determinado para usar en el modelo.

OBJETIVO PRINCIPAL Este estudio consiste en dos partes (Parte 1 y Parte 2).
Parte 1: determinar la absorción, distribución y eliminación del fármaco LCZ696. Esto ayudará a determiner la dosis optima de LCZ696 para la Parte 2 del estudio.
Parte 2: es determiner la efectividad y seguridad de LCZ696 en comparación con el enalapril en pacientes pediátricos con IC durante 52 semanas.

OBJETIVO SECUNDARIO No procede.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Parte 1:
Farmacocinética: Intervalos de tiempo: 0,0.5,1,2,3,4,8,10 y opcional de 24 horas postdosis.
Farmacodinamia:
- de los analitos de LCZ696: Péptido natriurético de tipo B (BNP) en plasma : Periodo de tiempo: 0,4,8 horas postdosis.
- de los analitos de LCZ696: Guanosin monofosfato cíclico(cGMP) en plasma : Periodo de tiempo: 0,4,8 horas postdosis.
- de los analitos de LCZ696: cGMP en orina: Periodo de tiempo: 0, entre las 4 y 8 horas postdosis.
Las muestras de orina serán recogidas en el momento de las predosis y una vez entre las 4 y las 8 horas desde el momento de la postdosis.
Parte 2: A partir de las 52 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Tiempo desde el primer caso de acontecimiento de Categoría 1 o Categoría: 52 semanas.
Cambio respecto a la visita basal de la clase funcional de la NYHA/Ross hasta la semana 52
Cambio respecto a la visita basal de la puntuación PGIS hasta la semana 52
PK poblacional de los analitos de LCZ696 : CL,ss, Volumen de distribución en equilibrio estacionario, KA,ss, T 1\2,ss, Cmax,ss, Cmin ,ss, AUCTau,ss: En la semana 2, 12, 52.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 360.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 02/03/2017. FECHA DICTAMEN 09/01/2017. FECHA INICIO PREVISTA 22/02/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 11/08/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Novartis Farmacéutica, S.A. - Departamento Médico (ICRO). TELÉFONO +34 90 0353036. FAX +34 93 2479903. FINANCIADOR Novartis Pharma Service AG. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Cardiología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Cardiología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA A CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 12. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Cardiología.

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Cardiología.

CENTRO 5: HOSPITAL GENERAL, MATERNO E INFANTIL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL, MATERNO E INFANTIL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO Córdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Cardiologia.

CENTRO 6: Hospital de Sant Joan de Déu

NOMBRE CENTRO Hospital de Sant Joan de Déu. LOCALIDAD CENTRO Esplugues de Llobregat. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Cardiología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: enalapril

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Enalapril. NOMBRE CIENTÍFICO Enalapril 2.5 mg. DETALLE 52 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS enalapril. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: sacubitril/valsartan

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Entresto. NOMBRE CIENTÍFICO LCZ696 200 mg. CÓDIGO LCZ696. DETALLE 52-weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS sacubitril/valsartan. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: enalapril

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Enalapril. NOMBRE CIENTÍFICO Enalapril 10 mg. DETALLE 52 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS enalapril. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: sacubitril/valsartan

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO LCZ696 31.25 mg film-coated granules in capsule (10 x 3.125 mg film-coated granules). CÓDIGO LCZ696. DETALLE 52-weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS sacubitril/valsartan. FORMA FARMACÉUTICA Granulado. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: sacubitril/valsartan

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Entresto. NOMBRE CIENTÍFICO LCZ696 100 mg. CÓDIGO LCZ696. DETALLE 52-weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS sacubitril/valsartan. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 6: sacubitril/valsartan

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Entresto. NOMBRE CIENTÍFICO LCZ696 50 mg. CÓDIGO LCZ696. DETALLE 52-weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS sacubitril/valsartan. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 7: sacubitril/valsartan

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO LCZ696 12.5 mg film-coated granules in capsule (4 x 3.125 mg film-coated granules). CÓDIGO LCZ696. DETALLE 52-weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS sacubitril/valsartan. FORMA FARMACÉUTICA Granulado. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 8: enalapril

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Enalapril. NOMBRE CIENTÍFICO Enalapril 5 mg. DETALLE 52 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS enalapril. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.