Estudio de evaluación de Idelalisib en combinación con Bendamustina y Rituximab para linfomas indolentes no-hodgkin.

Fecha: 2013-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-004034-42.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de evaluación de Idelalisib en combinación con Bendamustina y Rituximab para linfomas indolentes no-hodgkin.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para evaluar la eficacia y seguridad de idelalisib (GS-1101) en combinación con bendamustina y rituximab en linfomas no Hodgkin indolentes previamente tratados.

INDICACIÓN PÚBLICA Linfomas no Hodgkin indolentes.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Linfomas no Hodgkin indolentes
-Linfoma folicular
-Linfoma linfocítico de células pequeñas
-Linfoma linfoplasmacítico (con o sin macroglobulinemia de Waldenström)
-Linfoma de la zona marginal.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1) Hombres o mujeres > o =18.
2) Diagnóstico con confirmación histológica de LNHi de linfocitos B, con subtipo histológico limitado a los que siguen, en base a los criterios establecidos por la clasificación de 2008 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de los tumores del tejido hematopoyético y linfoide:
a) Linfoma folicular (LF) de grado 1, 2 o 3a
b) Linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) con un recuento absoluto de linfocitos <5 x 109/l en el momento del diagnóstico
c) Linfoma linfoplasmocitoide/macroglobulinemia de Waldenström (LLP/MW)
d) Linfoma de la zona marginal (LZM) (esplénico, ganglionar o extraganglionar)
3)Presencia de LNHi ganglionar o extraganglionar en recidiva mensurable radiográficamente según determine el CRI (definida como la presencia de ?1 lesión que mida ?2,0 cm en su diámetro mayor [DM] y ?1,0 cm en el diámetro perpendicular mayor [DPM] evaluada mediante TC o RM).
4) Tratamiento previo de la neoplasia maligna linfoide que incluyera > o =1 pauta posológica con un anticuerpo terapéutico anti-CD20 (p. ej., rituximab, ofatumumab, GA-101) administrado durante ?2 dosis de tratamiento con anticuerpos.
5) Tratamiento previo para neoplasia maligna linfática que incluya ?1 tratamiento con quimioterapia (p. ej., un alquilante) administrado durante ?2 ciclos. Nota: Consultar el protocolo
6) La suspensión de todo tratamiento (incluyendo la radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia o tratamiento en fase de investigación) para el cáncer > o =6 semanas antes de la aleatorización. Nota: los pacientes pueden recibir corticoesteroides para controlar las manifestaciones del LNHi.
7) Todos los efectos tóxicos agudos de cualquier tratamiento antitumoral previo resueltos hasta el grado < o1 antes de la aleatorización (con excepción de la alopecia [se permiten grado 1 o 2], neurotoxicidad [se permiten grado 1 o 2], o parámetros de
médula ósea [se permiten grado 1 o 2]).
8) Escala del estado funcional de Karnofsky > o =60.
9) Son necesarios los datos del momento basal de laboratorio (en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del ensayo) como se muestra en la tabla expuesta a continuación. Nota: Se debe considerar la confirmación para valores fuera de los límites para determinar si la anomalía es real o es un artefacto. Los valores deben obtenerse dentro del periodo de selección, y por lo general, deben ser las mediciones obtenidas más recientemente.
10) Para las pacientes en edad fértil, voluntad de usar un método anticonceptivo recomendado por el protocolo desde la visita de selección (visita 1), a lo largo del ensayo y hasta 30 días después de la última dosis de bendamustina o idelalisib o >12 meses desde la última dosis de rituximab (lo que ocurra más tarde). Nota: Consultar el protocolo
11) Para los pacientes varones con capacidad reproductora que mantengan relaciones sexuales con mujeres en edad férti, voluntad de usar un método anticonceptivo recomendado por el protocolo desde la visita de aleatorización (visita 2), a lo largo del ensayo y durante >6 meses después de la última dosis de bendamustina, 90 días después de la última dosis de idelalisib/placebo o 12 meses después de la última dosis de rituximab (lo que suceda más tarde), y abstenerse de donar esperma desde la aleatorización (visita 2), a lo largo del ensayo y durante >6 meses después de la última dosis de bendamustina, 90 días después de la última dosis de idelalisib/placebo o 12 meses después de la última dosis de rituximab (lo que suceda más tarde). Nota: Consultar el protocolo
12) A juicio del investigador, la participación en el protocolo ofrece una relación aceptable entre los riesgos y los beneficios al tener en cuenta el estado actual de la enfermedad LNHi, la condición médica y los beneficios y riesgos potenciales de los tratamientos alternativos para el LNHi del sujeto.
13) La voluntad de cumplir con las visitas programadas, el plan de administración del fármaco, los ensayos de técnicas de imagen, análisis de laboratorio, otros procedimientos del ensayo y las restricciones del mismo. Nota: Se deben considerar factores psicológicos, sociales, familiares o geográficos que puedan impedir la participación adecuada en el ensayo.
14) La evidencia de un consentimiento informado firmado que indique que el sujeto es consciente de la naturaleza neoplásica de la enfermedad y que ha sido informado de los procedimientos a seguir, la naturaleza experimental del tratamiento, alternativas, beneficios potenciales, posibles efectos secundarios, riesgos e incomodidades potenciales y otros aspectos pertinentes de la participación en el ensayo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los sujetos que cumplan cualquiera de los criterios de exclusión siguientes no serán incluidos en este ensayo:
1) Linfoma conocido en el sistema nervioso central o leptomeníngeo. Nota: No es necesario documentar mediante diagnóstico por imagen la ausencia o presencia de la enfermedad central.
2) Antecedentes de neoplasia maligna linfática, excepto las permitidas según el criterio de inclusión 2. Nota: no es necesario documentar mediante biopsia la ausencia o presencia de linfoma de gran malignidad.
3) Diagnóstico conocido de síndrome mielodisplásico.
4) Antecedentes de neoplasia maligna que no sea linfática excepto lo siguiente: carcinoma local basocelular o espinocelular adecuadamente tratado, carcinoma cervical in situ, cáncer superficial de vejiga, cáncer de próstata asintomático sin metástasis conocidas y sin necesidad de tratamiento o que solo necesiten tratamiento hormonal y con antígeno específico prostático normal durante ?1 año antes de la aleatorización, o cualquier otro cáncer que lleve en remisión completa sin tratamiento ?5 años antes de la aleatorización.
5) Hipersensibilidad o intolerancia conocidas a cualquiera de los principios activos o de los excipientes de las formas farmacéuticas de idelalisib, bendamustina o rituximab.
6) Evidencia de infección sistémica en curso, bacteriana, fúngica o vírica, en el momento de la aleatorización (visita 2). Nota: Son aptos los sujetos con infecciones fúngicas localizadas en la piel o las uñas. Los sujetos pueden estar recibiendo tratamientos profilácticos antivíricos o antibacterianos (p. ej., la profilaxis frente a neumocistis) a discreción del investigador. Para sujetos en riesgo sustancial de infección (p. ej., gripe) que se pueda prevenir mediante inmunización, se debe considerar proporcionar la vacuna antes de iniciar el tratamiento del protocolo.
7) Lesión hepática en curso inducida por drogas o fármacos, hepatitisC (VHC) activa, hepatitis B (VHB) activa, enfermedad del hígado alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria, obstrucción extrahepática causada por colelitiasis, cirrosis hepática
o hipertensión portal.
8) Neumonía en curso inducida por drogas o fármacos.
9) Enfermedad intestinal inflamatoria en curso.
10) Adicción actual a alcohol o drogas.
11) Embarazo o lactancia.
12) Antecedentes de trasplante alogénico previo de células progenitoras de médula ósea o de órganos sólidos.
13) Tratamiento inmunosupresor en curso diferente del de corticoesteroides. Nota: Los sujetos pueden usar corticoesteroides tópicos, entéricos, inhalados o sistémicos como tratamiento para las manifestaciones de LNHi, trastornos comórbidos o anemia
y/o trombopenia autoinmunes. Durante su participación en el ensayo, los sujetos pueden recibir corticoides sistémicos o de otro tipo como pretratamiento para las perfusiones de rituximab o como sea necesario para el tratamiento de trastornos comórbidos emergentes.
14) En sujetos con antecedentes de tratamiento previo con bendamustina, el intervalo de tiempo desde la última dosis de bendamustina hasta la posterior progresión del LNHi debe ser <6 meses.
15) Antecedentes de tratamiento previo con cualquier inhibidor de la PKB (una proteína quinasa de serina/treonina), tirosina quinasa Bruton (BTK), quinasa Janus (JAK), diana de la rapamicina en los mamíferos (mTOR), fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) (incluido
idelalisib) o tirosina quinasa esplénica (SYK).
16) Participación simultánea en otro ensayo clínico.
17) Participación anterior en un ensayo clínico de idelalisib.
18) Enfermedad previa o en curso significativa, trastorno médico, antecedentes quirúrgicos, resultados físicos, resultados en electrocardiograma (ECG) o anomalías de laboratorio que, en opinión del investigador, puedan afectar a la seguridad del sujeto o afectar a la valoración de los resultados del ensayo.
19) Sujetos que hayan recibido la vacuna antiamarílica en los 30 días previos a la aleatorización (visita 2).
20) Sujetos que se hayan sometido a una intervención de cirugía mayor en los 30 días previos a la aleatorización (visita 2).

VARIABLES PRINCIPALES -Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el intervalo entre la aleatorización y la primera documentación de progresión definitiva de la LNHi, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra en primer lugar; la progresión definitiva de la LNHi se basa en criterios estándar.

VARIABLES SECUNDARIAS Se han designado cuatro criterios de valoración como criterios de valoración secundarios para los que se realizarán pruebas secuenciales para controlar la tasa de error de tipo 1. Los criterios de valoración secundarios serán la tasa de RC, TRG, la tasa de respuesta de los ganglios linfáticos y SG. Los restantes criterios de valoración se considerarán terciarios.
Control del tumor
-Tasa de respuesta global (TRG), definida como la proporción de sujetos que consiguen una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP) (o una respuesta parcial muy buena [RPMB] o una respuesta menor [RM] en sujetos con MW)
-Tasa de respuesta de los ganglios linfáticos, definida como la proporción de pacientes que consiguen una reducción >o =50 % con respecto a los valores basales en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares mayores (SPD) de las lesiones de referencia
-Tasa de RC, definida como la proporción de sujetos que consiguen una RC
-Tiempo hasta la respuesta (TR), definido como el intervalo desde la aleatorización hasta la primera documentación de RC o RP (o deRPMB o RM en sujetos con MW)
-Duración de la respuesta (DOR), definida como el intervalo desde la primera documentación de RC o RP (o de RPMB o RM en sujetos con MW) hasta la primera documentación de progresión definitiva de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra en primer lugar
-Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT), definido como el intervalo entre la aleatorización y la primera documentación de progresión definitiva de la enfermedad, el cese permanente del fármaco en estudio (idelalisib/placebo) debido a un acontecimiento adverso o muerte por cualquier causa, lo que ocurra en primer lugar
Bienestar del sujeto
-Supervivencia general (SG), definida como el intervalo entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa
-Cambio con respecto al momento basal en el dominio CVRS y escalas de síntomas según la Valoración funcional de tratamiento del cáncer: Linfoma (FACT-Lym),
-Cambios con respecto al momento basal en el estado actividad de Karnofsky.
Marcadores farmacodinámicos de actividad del fármaco y resistencia al mismo
-Cambios de las concentraciones plasmáticas de quimioquinas y citoquinas asociadas a la enfermedad
-Cambios en los receptores de los linfocitos B relacionados con lahemopatía periférica
-Cambios en los subgrupos de células linfoides y mieloides de la
sangre periférica
Exposición
-Administración del fármaco en estudio valorada según los registros de prescripción y cumplimiento valorado según la cuantificación del fármaco usado y sin usar
-Concentraciones plasmáticas de idelalisib valle (predosis) y pico (muestras después de 1,5 horas) valoradas según un método bioanalítico validado
Seguridad
-Perfil global de seguridad de cada pauta de tratamiento del ensayo caracterizado según el tipo, la frecuencia, la severidad, el momento del comienzo, la duración y la relación con el tratamiento del ensayo de cualquier acontecimiento adverso o anomalía de las pruebas de laboratorio; acontecimientos adversos graves; o acontecimientos adversos que lleven al abandono del tratamiento del ensayo
Farmacoeconomía
-Cambio en el estado de salud, definido como el cambio respecto al momento basal en la salud global y escalas de dimensiones puntuales valorado según la herramienta de medición EuroQoL 5 Dimensiones (EQ-5D)
-Mediciones de los recursos sanitarios, a saber, la utilización de recursos, los costes totales y las medidas del coste por unidad de beneficio (p. ej., coste por cada mes adicional sin progresión, coste por año de vida de calidad ajustada).

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar el efecto de la adición de idelalisib a bendamustina/rituximab (B/R) sobre la supervivencia sin progresión (SSP) en sujetos con linfoma no Hodgkin indolente (LNHi) previamente tratado.

OBJETIVO SECUNDARIO ? Valorar el efecto de la adición de idelalisib a bendamustina y rituximab sobre el inicio, magnitud y duración del control tumoral
-Valorar el efecto de la adición de idelalisib a bendamustina y rituximab sobre las medidas del bienestar del sujeto, como la supervivencia global (SG), la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y el estado funcional
-Valorar los efectos de la adición de idelalisib a bendamustina y rituximab sobre los biomarcadores asociados a la enfermedad
-Caracterizar el efecto de bendamustina y rituximab sobre la exposición a idelalisib a través de la evaluación de las concentraciones plasmáticas de idelalisib a lo largo del tiempo
-Describir el perfil de seguridad observado con la adición de idelalisib a bendamustina y rituximab
-Estimar la utilización de los recursos sanitarios asociados a la adición de idelalisib a bendamustina y rituximab.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Las visitas clínicas o de laboratorio tendrán lugar cada 2 semanas hasta la semana 24, y cada
12 semanas a partir de entonces. Se valorará la seguridad de los sujetos en cada visita clínica.
Se valorará el estado del LNHi en los sujetos mediante exploraciones físicas y pruebas de
laboratorio en cada visita clínica y por TC o RM cada 12 semanas.
La proporción de sujetos libres de progresión en las semanas 24, 48, 72 y 96 desde la aleatorización serán presentados.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Las visitas clínicas o de laboratorio tendrán lugar cada 2 semanas hasta la semana 24, y cada
12 semanas a partir de entonces. Se valorará la seguridad de los sujetos en cada visita clínica.
Se valorará el estado del LNHi en los sujetos mediante exploraciones físicas y pruebas de
laboratorio en cada visita clínica y por TC o RM cada 12 semanas.

JUSTIFICACION La finalidad de este ensayo es obtener más información para saber si la administración conjunta de rituximab y bendamustina con idelalisib es eficaz y segura en el tratamiento de las personas con LNHi, en especial de pacientes con posibles dificultades, a causa de problemas médicos, para recibir quimioterapia para Linfomas no Hodgkin indolentes.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 450.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 25/07/2013. FECHA DICTAMEN 17/02/2016. FECHA INICIO REAL 01/12/2013. FECHA FIN ESPAÑA 11/03/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 21/11/2016. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 11/03/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Gilead Sciences, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 333 Lakeside Drive 94404 Foster City, CA. PERSONA DE CONTACTO Gilead Sciences International Ltd - Clinical Trials Mailbox. TELÉFONO +44 1223 897300. FINANCIADOR Gilead Sciences, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado.

CENTRO 2: COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Finalizado.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO SALAMANCA. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Finalizado.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Finalizado.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado.

CENTRO 9: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Finalizado.

CENTRO 10: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Finalizado.

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C). LOCALIDAD CENTRO SAN CRISTÓBAL DE LA LAGUNA. PROVINCIA SANTA CRUZ DE TENERIFE. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Finalizado.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN MabThera 100 mg concentrate for solution for infusion. NOMBRE CIENTÍFICO MabThera. DETALLE Taken until the earliest of a maximum of 6 infusions, subject withdrawal from study, definitive progression of iNHL, intolerable rituximab-related toxicity, pregnancy, substantial noncompliance with study procedures, or study discontinuation. PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Idelalisib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Zydelig. NOMBRE CIENTÍFICO Idelalisib. CÓDIGO GS-1101. DETALLE Taken continuously until the earliest of subject withdrawal from study, definitive progression of iNHL, intolerable study drug-related toxicity, pregnancy, substantial noncompliance with study procedures, or study discontinuation. PRINCIPIOS ACTIVOS Idelalisib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN MabThera 500 mg concentrate for solution for infusion. NOMBRE CIENTÍFICO MabThera. DETALLE Taken until the earliest of a maximum of 6 infusions, subject withdrawal from study, definitive progression of iNHL, intolerable rituximab-related toxicity, pregnancy, substantial noncompliance with study procedures, or study discontinuation. PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Levact 2.5 mg/ml powder for concentrate for solution for infusion. NOMBRE CIENTÍFICO Levact. DETALLE 90 mg/m2/dose intravenously on Day 1 and Day 2 of each 28-day cycle (4-6 cycles as tolerated). PRINCIPIOS ACTIVOS BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.