Estudio de eltrombopag en combinación con azacitidina en sujetos con síndrome mielodisplásico (SMD) de riesgo intermedio-1, intermedio-2 o alto riesgo según el IPSS.

Fecha: 2014-08. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-000918-37.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de eltrombopag en combinación con azacitidina en sujetos con síndrome mielodisplásico (SMD) de riesgo intermedio-1, intermedio-2 o alto riesgo según el IPSS.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de eltrombopag o placebo en combinación con azacitidina en sujetos con síndromes mielodisplásicos (SMD) de riesgo intermedio-1, intermedio-2 o alto según el IPSS.

SUPPORT: A StUdy of eltromboPag in myelodysPlastic SyndrOmes Receiving azaciTidine.

INDICACIÓN PÚBLICA Recuento plaquetario bajo debido a síndrome mielodisplásico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes trombocitopénicos con síndrome mielodisplásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN Todos los sujetos deben cumplir todos los criterios indicados a continuación para ser elegibles y ser incluidos en el estudio. Los criterios se han de cumplir durante la fase de selección definida como el periodo de tiempo de hasta 28 días previos al Día 1.

1. Edad >=18 años.
2. SMD de riesgo intermedio 1, intermedio 2 o alto riesgo, según el IPSS.
- Se debe realizar un examen de médula ósea para la determinación del IPSS durante el periodo de selección, o en los 3 meses anteriores a la aleatorización.
3. Al menos un recuento de plaquetas <75 Gi/L
4. Puntuación del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
5. Adecuada función orgánica basal definida por los siguientes criterios:
- bilirrubina total <=1,5 x límite superior normal (LSN) excepto para el síndrome de Gilbert o en casos claramente no indicativos de inadecuada función hepática (es decir, elevación de bilirrubina indirecta [hemolítica] en ausencia de anomalía de la ALT)
- alanina aminotransferasa (ALT) <=3 x LSN
- creatinina <=2,5 x LSN
6. Sujetos con QTc <450 mseg o <480 mseg en sujetos con bloqueo de rama.
El QTc es el intervalo QT corregido para la frecuencia cardiaca de acuerdo con la fórmula de Fridericia (QTcF), calculada manualmente o por el aparato.
Para valorar la elegibilidad del sujeto y la retirada prematura se utilizará el QTcF.
Para el análisis de los datos se utilizará el QTcF.
El QTc debe estar basado en una única lectura o en el promedio de tres trazados ECG realizados en un breve periodo de tiempo.
7. Sujetos capaces de entender y cumplir con los requisitos e instrucciones del protocolo.
8. Sujetos que hayan dado y firmado el consentimiento informado.
9. Las mujeres deben ser potencialmente no fértiles. Las mujeres potencialmente fértiles y los hombres con potencial reproductor deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos aceptables durante el estudio.
10. Las mujeres potencialmente fértiles deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa en los 7 días anteriores a la primera dosis de tratamiento del estudio y estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo efectivo (definido en la Sección 7.3.3) durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis de tratamiento del estudio.
11. Los hombres con una pareja sexual potencialmente fértil deben haber sido vasectomizados anteriormente o estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo efectivo (descrito en la Sección 7.3.3) desde la aleatorización hasta 16 semanas después de la última dosis de tratamiento del estudio.
12. Sujetos franceses: En Francia, un sujeto sólo será elegible para participar en este estudio si está afiliado o es beneficiario de alguna categoría de la seguridad social.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los sujetos que cumplan cualquiera de los criterios siguientes en el momento de la aleatorización, no deben ser reclutados a este estudio:

1. Tratamiento previo con un fármaco hipometilante o quimioterapia de inducción para el SMD.
2. Historia de tratamiento con eltrombopag, romiplostim u otros agonistas del TPO-R.
3. Trasplante alogénico previo de progenitores hematopoyéticos.
4. Factores de riesgo trombofílicos conocidos. Excepción: Sujetos en los que los potenciales beneficios de participar en el estudio sean mayores que los potenciales riesgos de acontecimientos tromboembólicos, a juicio del investigador.
5. Tratamiento con un fármaco en investigación en los 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) anteriores a la primera dosis del producto en investigación (eltrombopag/placebo).
6. Infecciones activas y no controladas, incluidas las hepatitis B o C.
7. Infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
8. Reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía o idiosincrasia conocida a fármacos químicamente relacionados con eltrombopag o sus excipientes, o azacitadina, que contraindique la participación del sujeto.
9. Mujer en estado de gestación o lactancia.
10. Cualquier trastorno médico grave y/o inestable preexistente (incluida cualquier neoplasia maligna avanzada distinta de la enfermedad del estudio) , trastorno psiquiátrico u otros trastornos que puedan interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento con los procedimientos del estudio.
11. Sujetos franceses: Sujeto francés que haya participado en cualquier estudio con un fármaco en investigación en los 30 días anteriores.

VARIABLES PRINCIPALES Independencia de transfusión de plaquetas en los ciclos 1-4 (Proporción de sujetos que están libres de transfusión de plaquetas durante los ciclos 1-4 de terapia con azacitidina).

VARIABLES SECUNDARIAS Las variables secundarias comparan lo siguiente en los sujetos tratados con eltrombopag/azacitidina frente a placebo/azacitidina:
- SG
- Respuesta de la enfermedad (según los criterios del Grupo Internacional de Trabajo (IWG) de 2006)
- Duración de la respuesta de la enfermedad
- Supervivencia libre de progresión
- Tiempo hasta la progresión
- Proporción de sujetos que progresan a LMA
- Tiempo hasta la progresión a LMA
- MH en plaquetas, neutrófilos y hemoglobina (según los criterios del IWG de 2006)
- Duración de la MH en plaquetas, neutrófilos y hemoglobina
- Número de transfusiones de plaquetas y hematíes
- Duración de la independencia de transfusión de plaquetas y hematíes
- AA de sangrado de Grado ?3
- Retrasos y reducciones de la dosis de azacitidina
- Evaluación de acontecimientos adversos (incluidos las hemorragias y los acontecimientos adversos relacionados con la transfusión), y pruebas de laboratorio
- EQ-5D-3L, EORTC-QLQ-C30, FACIT-subescala Fatiga, preguntas independientes sobre el valor de la independencia de la transfusión
- Acontecimiento y empleo de recursos médicos específicos del centro.
Farmacocinéticos: Evaluación de covariables y estimados de la variabilidad inter- e intra-sujeto.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo primario de este estudio es determinar el efecto de eltrombopag frente a placebo sobre la proporción de sujetos que están libres de transfusión de plaquetas durante los 4 primeros ciclos de terapia con azacitidina.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios son comparar lo siguiente en sujetos tratados con eltrombopag/azacitidina frente a placebo/azacitidina:
- Supervivencia global (SG)
- Respuesta de la enfermedad
- Mejoría hematológica (MH)
- Transfusiones de plaquetas y hematíes
- Acontecimientos adversos (AA) de sangrado de Grado ?3
- Tratamiento con azacitidina
- Seguridad y tolerabilidad
- Calidad de vida en relación con el estado de salud (HRQoL)
- Utilización de recursos médicos (URM)
Farmacocinéticos:
- Caracterizar la farmacocinética de eltrombopag en el estado de equilibrio en sujetos con SMD tratado con azacitidina.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La variable primaria se evaluará una vez que todos los sujetos incluidos en el estudio hayan completado 6 ciclos, se hayan retirado del estudio o hayan fallecido.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Cuando al menos 140 sujetos hayan completado 4 ciclos de tto., se retiren o hayan fallecido:
-El CIMD hará un análisis de la futilidad de la variable primaria en los Ciclos 1-4 y se reunirá también de forma calendarizada para identificar posibles efectos negativos del tto.
Una vez que los 350 pacientes incluidos hayan completado 6 ciclos, se hayan retirado o fallecido:
-Se evaluará la variable primaria en los Ciclos1-4.
- Se hará el análisis intermedio de las variables secundarias críticas de SG*
-Se analizarán el resto de variables secundarias
Cuando se produzcan 275 eventos:
-Se hará el análisis final de las variables secundarias críticas de SG
*La variable de SG se probará sólo si se rechaza la hipótesis nula para la prueba de independencia de la transfusión en los Ciclos1-4.

JUSTIFICACION Los participantes de este estudio serán pacientes con Síndrome Mielodisplásico (SMD) de riesgo intermedio-1, intermedio-2, y alto riesgo a los que se les tratará con azacitidina, la quimioterapia estándar para esta enfermedad. Debido a su enfermedad y al tratamiento con azacitidina, puede que sufra trombocitopenia. Esto significa que los niveles de plaquetas en sangre son bajos. Las plaquetas son células muy pequeñas que ayudan a nuestro cuerpo a prevenir o detener los sangrados, como sucede cuando nos cortamos. Si los niveles de las plaquetas son muy bajos, puede que al paciente se le realice una trasfusión, es decir, traspasar plaquetas de un donante, o varios, a su cuerpo a través de sus venas. Los efectos de estas trasfusiones no duran más de 5 días.

El objetivo de este estudio es comprobar si el tratamiento con un medicamento llamado eltrombopag junto con azacitidina, puede disminuir la necesidad de trasfundir plaquetas. En este estudio también se evaluará si la enfermedad o los episodios de sangrado, mejoran o empeoran con este tratamiento en pacientes con SMD. Con el estudio se quiere saber qué efectos tiene eltrombopag en pacientes con pocas plaquetas debido al SMD y además cómo funciona eltrombopag a diferentes dosis y su seguridad al administrarlo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 350.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO Si. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 13/08/2014. FECHA DICTAMEN 26/01/2015. FECHA INICIO PREVISTA 22/05/2014. FECHA INICIO REAL 25/09/2014. FECHA FIN ESPAÑA 28/03/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 03/07/2017. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 28/03/2016. MOTIVOS FIN ANTICIPADA ESPAÑA El protocolo del estudio hace referencia a que se realizaría un análisis intermedio de la variable primaria (independencia de la transfusión), según las directrices del Comité Independiente de Monitorización de los Datos Clínicos (CIDMC). Más específicamente, en la sección 9.2.7.1. del protocolo se indica que dicho análisis se produciría cuando al menos 140 sujetos (o el 40% de los pacientes) hubieran completado 4 ciclos de tratamiento, hubiesen sido retirados del estudio o hubieran fallecido. La recogida de datos para dicho análisis ocurrió el 31 de julio de 2015, tras haber obtenido al menos 140 sujetos con 4 ciclos de tratamiento completados. El CIDMC se reunió el 15 de diciembre de 2015 y emitió su recomendación de concluir el estudio en base a la evaluación de riesgo/beneficio para los pacientes. La razón principal para la finalización del estudio es debida tanto a la futilidad de los resultados como a la seguridad de los pacientes. Se puede consultar el documento adjunto a dicha presentación para más información.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline, S.A. DOMICILIO PROMOTOR C/Severo Ochoa, 2 (P.T.M.) 28760 Tres Cantos (Madrid). PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline, S.A. - Centro de Información. TELÉFONO 34 902202700. FAX 34 918070479. FINANCIADOR GlaxoSmithKline Research & Development Ltd. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Sº de Hematología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Sº de Hematología.

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Sº de Hematología.

CENTRO 4: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 6: HOSPITAL QUIRÓN MADRID

NOMBRE CENTRO HOSPITAL QUIRÓN MADRID. LOCALIDAD CENTRO POZUELO DE ALARCÓN. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Sº de Hematología.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Sº Hematología.

CENTRO 8: HOSPITAL CLINIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLINIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Sº de Hematología.

CENTRO 9: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA (ICO). LOCALIDAD CENTRO GIRONA. PROVINCIA GIRONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 10: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Sº de Hematología.

CENTRO 11: HOSPITAL DE LEÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LEÓN. LOCALIDAD CENTRO LEÓN. PROVINCIA LEÓN. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Sº de Hematología.

CENTRO 12: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Sº de Hematología.

CENTRO 13: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO OVIEDO. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Sº de Hematología.

CENTRO 14: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO SALAMANCA. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Sº de Hematología.

CENTRO 15: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES. LOCALIDAD CENTRO PALMA DE MALLORCA. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Sº de Hematología.

CENTRO 16: HOSPITAL SON LLATZER (*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SON LLATZER (*). LOCALIDAD CENTRO PALMA DE MALLORCA. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Sº de Hematología.

CENTRO 17: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C). LOCALIDAD CENTRO SAN CRISTÓBAL DE LA LAGUNA. PROVINCIA SANTA CRUZ DE TENERIFE. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Sº de Hematología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: ELTROMBOPAG

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Revolade. NOMBRE CIENTÍFICO Eltrombopag. CÓDIGO SB-497115. DETALLE Information in protocol (no specific maximum - may receive as long as subject is receiving azacitidine - see section 5.1.1. PRINCIPIOS ACTIVOS ELTROMBOPAG. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: ELTROMBOPAG

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Eltrombopag. CÓDIGO SB-497115. DETALLE Information in protocol (no specific maximum - may receive as long as subject is receiving azacitidine - see section 5.1.1. PRINCIPIOS ACTIVOS ELTROMBOPAG. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3:

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Vidaza. NOMBRE CIENTÍFICO Vidaza. DETALLE Subjects will receive treatment with azacitidine 75 mg/m2 subcutaneously once daily for 7 days (+/- 3 day treatment window permitted) every 28 days, for at least 6 cycles. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.