Estudio de eficacia y seguridad de PDR001 en pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos, no funcionales de origen pancreático, gastrointestinal (GI) o torácico.

Fecha: 2017-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-002522-36.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de eficacia y seguridad de PDR001 en pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos, no funcionales de origen pancreático, gastrointestinal (GI) o torácico.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase II, abierto, para evaluar la eficacia y la seguridad de PDR001 en pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos, no funcionales de origen pancreático, gastrointestinal (GI) o torácico, que han progresado al tratamiento previo.

INDICACIÓN PÚBLICA Cancer neuroendocrinos metastásicos de origen gastrointestinal o pancreático o pulmonar.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tumores neuroendocrinos metastásicos (NET) de origen pancreático, gastrointestinal (GI) o pulmonar.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.El consentimiento informado por escrito deberá obtenerse antes de cualquier procedimiento de selección.
2.Pacientes hombres y mujeres adultos >/=18 años, en el momento de la selección.
3.Tumor neuroendocrino no funcional, avanzado, bien diferenciado (G1 o G2), confirmado patológicamente basado en el informe del patólogo local, de origen GI, pancreático o torácico (incluyendo pulmón y timo)
4. Sin antecedentes de, ni síntomas activos relacionados con síndrome carcinoide.
5. A los pacientes se les deberá haber tratado previamente la enfermedad avanzada con lo siguiente:
- Cohorte torácica (origen pulmonar y del timo)
- Origen del timo: por lo menos una terapia sistémica previa a elección del investigador.
- Origen pulmonar: se requiere por lo menos una terapia sistémica previa, que deberá incluir everolimus.
- Cohorte GI: por lo menos dos regímenes sistémicos previos que deberán incluir everolimus. Las terapias sistémicas previas pueden incluir: análogos de la somatostatina, PRRT y quimioterapia
- Cohorte pTNE: por lo menos dos regímenes sistémicos previos que deberán incluir everolimus o sunitinib. Las terapias sistémicas previas pueden incluir: análogos de la somatostatina, PRRT y quimioterapia.
Nota: Se permite el tratamiento previo con interferón alfa siempre que no sea el último tratamiento recibido antes de entrar en el estudio.
6. Documentación radiológica de progresión de la enfermedad durante/o después del último tratamiento; la progresión deberá haber sido observada dentro de los 6 meses antes de iniciar el tratamiento del estudio (es decir, máximo de 24 semanas desde la documentación de progresión hasta el inicio del estudio). La enfermedad deberá mostrar evidencia de progresión basado en escáneres realizados con no más de 1 año de diferencia.
7. Por lo menos una lesión medible evaluada con TC y/o RM según los RECIST 1.1. Nota: Cualquier lesión que haya sido sometida a terapias percutáneas o a radioterapia no debería ser considerada medible, a menos que la lesión haya progresado claramente desde el procedimiento.
8. Paciente con un estado funcional del Grupo de oncología cooperativo del este (ECOG) 0-2
9. Los pacientes deberán estar dispuestos a proporcionar material de biopsia para el propósito del análisis de biomarcadores que haya sido recogido después del diagnóstico de enfermedad metastásica. La muestra de tumor deberá recogerse de una zona metastásica que no haya sido irradiada previamente y preferiblemente debería haberse recogido dentro de los 6 meses pero no más 1 año antes de iniciar el tratamiento del estudio.
10. Las mujeres en edad fértil deberán presentar una prueba de embarazo en suero con resultados negativos, 72 horas antes de iniciar el tratamiento del estudio. Deberán utilizarse métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio.
11. Pacientes que sean considerados por el investigador con capacidad y medios para cumplir con el protocolo (tratamiento y seguimiento).
12.Los pacientes deberán cumplir los siguientes valores de laboratorio en la visita de selección:
- Recuento absoluto de neutrófilos >/= 1.5 x 109/L
- Plaquetas >/= 75 x 109/L
- Hemoglobina (Hb) >/= 9 g/dL
- Creatinina sérica < 1.5 mg/dL
- Bilirrubina total - Aspartato transaminasa (AST) - Alanina transaminasa (ALT)

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado, carcinoma neuroendocrino de alto grado, adenocarcinoide, carcinoide de células globet, carcinoma neuroendocrino de células grandes y carcinoma de células pequeñas
2. Pretratamiento con interferón como último tratamiento previo al inicio del tratamiento del estudio.
3. Tratamiento previo para la indicación del estudio
4. Tratamiento sistémico crónico con esteroides (>/= 10 mg/día de prednisona o equivalente) o cualquier terapia inmunosupresora 7 días antes de la fecha prevista para la primera dosis del tratamiento del estudio.
5. Cualquier lesión del SNC no tratada.
6. Uso de factores de crecimiento hematopoyético estimulantes de colonias, de miméticos de trombopoyetina o agentes estimulantes de eritroides 7. Otra enfermedad maligna que no sea la que se está tratando en este estudio.
8. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de las 2 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio.
9. Previsión de necesidad de procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del estudio.
10. Radioterapia dentro de las 4 semanas antes de iniciar el tratamiento.
11.Embolización hepática intraarterial dentro de los últimos 6 meses.
12.Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad severa a otros anticuerpos monoclonales.
13.Deterioro de la función cardíaca o cardiopatía clínicamente significativa
14.Enfermedad autoinmune sospechada, conocida o activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune que incluya colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn.
15. Infección activa que precise tratamiento sistémico con antibióticos.
16.Antecedentes de prueba de infección por VIH con resultados positivos.
17.Pacientes con infección activa por hepatitis B serán excluidos.
18.Pacientes con resultados positivos en la prueba de ácido ribonucléico de hepatitis C.
19.Cualquier condición médica que, a criterio del investigador, pudiese impedir la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad, de cumplimiento con los procedimientos del estudio clínico o con la interpretación de los resultados del estudio.
20.Uso de vacunas vivas contra enfermedades infecciosas dentro de las 4 semanas del inicio del tratamiento del estudio.
21.Presencia de toxicidad >/= grado 2 de los CTCAE (excepto alopecia, neuropatía periférica y ototoxicidad, que son criterios de exclusión si son >/= grado 3 de los CTCAE) debida a la terapia antineoplásica previa.
22.Pacientes que no puedan comprender o cumplir con las instrucciones y requisitos del estudio.
23. Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia, confirmado con una prueba de laboratorio hCG positiva dentro de las 72 horas antes de iniciar el tratamiento del estudio. Nota: Los niveles bajos de hCG también pueden ser considerados un marcador tumoral, si se detectan niveles bajos de hCG, deberá extraerse otra muestra de sangre por lo menos 4 días después para evaluar la cinética del aumento y realizarse una ecografía transvaginal para descartar el embarazo.
24.Mujeres en edad fértil, definidas como mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, a no ser que utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la dosis y durante 150 días después de suspender el tratamiento con PDR001.
Métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen: a) abstinencia total: cuando esté en consonancia con el estilo de vida habitual y preferida del paciente. La abstinencia periódica y el coitus interruptus no son métodos anticonceptivos aceptables. b) Esterilización femenina (ooforectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos 6 semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ooforectomía solo, cuando el estado reproductor de la mujer haya sido confirmado con evaluación de seguimiento del nivel hormonal. c) Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). El varón vasectomizado debería ser la única pareja de dicha paciente. d) Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino o sistema intrauterino o de otros métodos anticonceptivos hormonales con una eficacia comparable (tasa de fallo <1%), por ej., anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico. Nota: En el caso de uso de anticoncepción oral, las mujeres deberían haber mantenido dosis estables de la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.
25.Varones sexualmente activos, a menos que utilicen un preservativo durante el coito mientras reciban tratamiento y 150 días después de suspender el tratamiento con PDR001 y no deberían engendrar hijos durante este periodo. Los varones vasectomizados también deberán utilizar un preservativo durante el coito para evitar la liberación del fármaco vía fluido seminal.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de Respuesta Global (confirmada Respuesta Parcial y Respuesta Completa) según la evaluación radiológica por RECIST 1.1 del Comité de Revisión Independiente enmascarado (BIRC).

VARIABLES SECUNDARIAS DR según los RECIST 1.1 y según el BIRC
Frecuencia y severidad de acontecimientos adversos
Otros datos de seguridad que se consideren apropiados
Tasa de control de la enfermedad (TCE)
Tiempo hasta la respuesta (TR)
SLP según los RECIST 1.1 y según el BIRC
Criterios de inmunorespuesta del BIRC con los irRECIST y según el BIRC (irTRG, irDR, irTR, irTCE, irSLP)
Tasa de supervivencia global (SG) al año y a los 2 años
Cambios en la CgA y NSE, respecto a la visita basal
Parámetros pK (por ejemplo, Ctrough)
Estado de salud global/puntuación del QOL del QLQ-C30 de la EORTC y la puntuación del índice del EQ-5D-5L
Frecuencia de anticuerpos antifármaco (ADA) en la visita basal e incidencia de ADA durante el tratamiento.

OBJETIVO PRINCIPAL Calcular la actividad antitumoral de PDR001 en monoterapia, en pacientes con TNE no funcional.

OBJETIVO SECUNDARIO Calcular la eficacia de PDR001.
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de PDR001 en pacientes con TNE no funcional.
Evaluar parámetros de eficacia adicionales.
Evaluar la respuesta bioquímica al tratamiento (basado en CgA y NSE).
Caracterizar la farmacocinética de PDR001 con dosis fijas de 400 mg Q4S.
Caracterizar la calidad de vida relacionada con la salud del paciente con PDR001.
Evaluar el predominio y la frecuencia de inmunogenicidad.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Evaluaciones radiológicas:
Período de tratamiento: Cada 8 semanas desde el día 1 del ciclo 1 durante los primeros 13 ciclos y cada 12 semanas después a partir del día 1 del ciclo 13.
Fin de tratamiento: Si no se realizó un escáner dentro de los 30 días antes del final del tratamiento del estudio.
Seguimiento de eficacia: Continuar con el mismo calendario que durante el periodo de tratamiento hasta confirmación por el BIRC de la progresión según los irRECIST.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Evaluaciones radiológicas:
Periodo de tratamiento:Cada 8 semanas desde el día 1 del ciclo 1 durante los primeros 13 ciclos y cada 12 semanas después a partir del día 1 del ciclo 13
Fin de tratamiento: Si no se realizó un escáner dentro de los 30 días antes del final del tratamiento del estudio.
Seguimiento de eficacia: hasta confirmación por el Comité de Revisión Independiente enmascarado (BIRC) de la progresión según los irRECIST
Farmacocinética/Inmunogenicidad:
Periodo de tratamiento: El D1 de todos los ciclos hasta el C13 y después el D1 de cada 6 ciclos
EOT
Seguimiento de seguridad a los 30 días
No programado:
En el momento de PE basado en los RECIST 1.1
En el momento de PE basado en los irRECIST

Por favor vean el protocolo del estudio para más información.

JUSTIFICACION Se ha demostrado que los linfocitos infiltrantes de tumor (TILs) predicen la supervivencia en numerosas neoplasias malignas. Una infiltración potente de células T está asociada con una mejora de la SLR tras resección de TNEs de grado intermedio, mientras que la presencia de un ambiente tumoral rico en Tregs está relacionada con SG más corta después del tratamiento. Estos hallazgos sugieren que la inmunomodulación del fenotipo de células T puede jugar un papel importante en los resultados clínicos.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 90.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 08/02/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 20/01/2017. FECHA DICTAMEN 28/12/2016. FECHA INICIO PREVISTA 28/02/2017. FECHA INICIO REAL 15/02/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/03/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Novartis Farmacéutica, S.A. - Departamento Médico. TELÉFONO + 34 90 0353036. FAX + 34 93 2479903. FINANCIADOR Novartis Pharma Services AG. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO). LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Institut Català Oncologia-Hospital Duran i Reynals.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO PDR001. DETALLE until Progressive Disease, unacceptable toxicity, start of new therapy, withdrawal of consent, physician¿s decision, subject/guardian decision, lost to follow-up, death, study treatment completion or the study is terminated by the Sponsor. PRINCIPIOS ACTIVOS PDR001. FORMA FARMACÉUTICA Liofilizado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.