Estudio de dos dosis diferentes de cabozantinib en cáncer medular de tiroides metastásico progresivo.

Fecha: 2015-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-003402-40.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de dos dosis diferentes de cabozantinib en cáncer medular de tiroides metastásico progresivo.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio aleatorizado y doble ciego para evaluar la eficacia y la seguridad de cabozantinib (XL184) con dosis de 60 mg/día en comparación con 140 mg/día en pacientes con cáncer medular de tiroides metastásico progresivo.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer medular de tiroides, un tipo raro de cáncer de tiroides, que se ha extendido a otras partes del cuerpo.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer medular de tiroides metastásico progresivo.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. El sujeto ha recibido un diagnóstico de CMT confirmado histológicamente.
2. Se dispone de tejido tumoral para su envío al laboratorio central de acuerdo con la determinación previa del estado mutacional de RET:
a. Los sujetos sin pruebas de una mutación de RET o RAS tendrán que enviar una muestra reciente de tejido tumoral (recogida en los 6 meses previos a la aleatorización). El tejido deberá obtenerse de una localización del tumor progresivo, preferiblemente del foco metastásico con progresión más reciente si es posible. Si no se dispone de una muestra tumoral reciente, deberá realizarse una biopsia del tumor durante la selección.
b. Los sujetos con una mutación de RET o RAS documentada en tejido tumoral no tendrán que enviar una muestra reciente de tejido tumoral; ahora bien, el promotor deberá revisar y aprobar el informe que demuestre la mutación de RET o RAS antes de la aleatorización del sujeto.
c. Los sujetos con una mutación de RET hereditaria documentada (esto es, con un informe anatomopatológico que indique la presencia de una mutación específica de RET identificada en una muestra de sangre) tampoco tendrán que enviar una muestra tumoral. Antes de la aleatorización del sujeto, el promotor deberá revisar y aprobar el informe de la mutación de RET.
3. El sujeto presenta un CMT metastásico, según lo determinado por el investigador basándose en una tomografía computarizada (TC), resonancia magnética (RM), gammagrafía ósea, PET o radiografía realizadas en los 28 días previos a la aleatorización.
4. El sujeto presenta enfermedad mensurable según lo determinado por el investigador aplicando los criterios de RECIST 1.1 y basándose en las imágenes de TC o RM obtenidas en los 28 días previos a la aleatorización.
5. El sujeto presenta progresión de la enfermedad (PE) documentada mediante TC, RM, PET, gammagrafía ósea o radiografía según lo determinado por el investigador aplicando los criterios RECIST 1.1 a las imágenes de selección obtenidas para determinar la elegibilidad en los 4 meses previos a la aleatorización, en comparación con las imágenes previas obtenidas en los 14 meses anteriores a esas imágenes de selección.
a. El PET se podrá utilizar únicamente para establecer la PE por la presencia de lesiones nuevas (no para documentar un aumento de lesiones diana o lesiones no diana).
b. La gammagrafía ósea o la radiografía se podrán utilizar únicamente para establecer la PE por la presencia de nuevas lesiones óseas (no para documentar un aumento de lesiones diana o lesiones no diana).
6. El sujeto se ha recuperado hasta la situación basal o un grado <= 1 según los CTCAE v.4.0 (Criterios terminológicos comunes para acontecimientos Adversos, versión 4.0) de la toxicidad relacionada con cualquier tratamiento previo, a menos que los AA no sean clínicamente importantes o permanezcan estables con el tratamiento de apoyo.
7. El sujeto tiene una edad mínima de 18 años el día del consentimiento.
8. El sujeto tiene un estado del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) <= 1 en la selección.
9. El sujeto tiene una función adecuada de los órganos y de la médula ósea, al haberse cumplido los siguientes criterios de laboratorio en las evaluaciones realizadas en los 28 días previos a la aleatorización
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm3
b. Plaquetas >= 100.000/mm3
c. Hemoglobina >= 9 g/dl
d. Bilirrubina total <= 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN). En sujetos con enfermedad de Gilbert conocida, bilirrubina total <= 3,0 mg/dl.
e. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 3,0 veces el LSN
f. Creatinina sérica <= 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min (utilizando la ecuación de Cockcroft Gault: CrCl (ml/min)
(140 - edad) x peso (kg) / (creatinina sérica [mg/dl] x 72); en mujeres se multiplica por 0,85
g. Cociente proteínas:creatinina en orina (CPCO) <= 1 mg/mg (<= 113,1 mg/mmol) o proteínas en orina de 24 horas < 1 g
h. Resultados del análisis del tiempo de protrombina (TP)/CIN o del tiempo de tromboplastina parcial (TTP) en la selección <= 1,3 veces el LSN del laboratorio
10. El sujeto es capaz de comprender y cumplir los requisitos del protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.
11. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptables durante el estudio y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
12. Las mujeres potencialmente fértiles no podrán estar embarazadas en el momento de selección. Se define como mujeres potencialmente fértiles a las mujeres premenopáusicas con posibilidad de quedarse embarazadas. Sin embargo, a las mujeres que presenten amenorrea durante 12 meses o más se las seguirá considerando potencialmente fértiles en caso de que la amenorrea se deba posiblemente a quimioterapia previa, uso de antiestrógenos, supresión ovárica u otros motivos.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. El sujeto ha recibido anteriormente cabozantinib

2. El sujeto ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de cinasas de molécula pequeña o un tratamiento hormonal en los 28 días o las 5 semividas del compuesto o de sus metabolitos activos anteriores a la aleatorización, lo que suponga menos tiempo, o en cualquier momento después de la fecha de las imágenes empleadas para documentar la PE y determinar la elegibilidad

3. El sujeto ha recibido tratamiento antineoplásico sistémico previo en los 28 días previos a la aleatorización, o en cualquier momento después de la fecha de las imágenes empleadas para documentar la PE y determinar la elegibilidad

4. El sujeto ha recibido algún otro tipo de fármaco en investigación en los 28 días previos a la aleatorización, o en cualquier momento después de la fecha de las imágenes empleadas para documentar la PE y determinar la elegibilidad

5. El sujeto ha recibido radioterapia en los 28 días previos o tratamiento con radioisótopos en los 42 días previos a la aleatorización. El sujeto no podrá participar si presenta alguna complicación persistente y clínicamente relevante de una radioterapia previa.

6. El sujeto presenta metástasis en el sistema nervioso central no tratadas y/o activas. El sujeto ha finalizado la radioterapia >= 28 días antes de la aleatorización y se mantiene estable sin tratamiento con corticosteroides o antiepilépticos durante >= 10 días.

7. El sujeto recibe tratamiento concomitante con anticoagulantes orales en dosis terapéuticas o antiagregantes plaquetarios.

8. El sujeto presenta enfermedad intercurrente o reciente no controlada significativa que incluye, aunque no se limita a las siguientes condiciones:
a. Trastornos cardiovasculares, entre ellos:
i. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o arritmias cardíacas graves
ii. Hipertensión no controlada definida como una presión arterial mantenida > 150 mm Hg de sistólica o > 100 mm Hg de diastólica a pesar de recibir un tratamiento antihipertensivo óptimo
iii. Ictus, infarto de miocardio u otro episodio isquémico en los 6 meses previos a la aleatorización
iv. Episodio tromboembólico en los 3 meses previos a la aleatorización.
b. Trastornos digestivos, incluidos los que entrañan un riesgo elevado de perforación o formación de fístulas:
i. tumores que invaden el tubo digestivo, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o del colédoco u obstrucción de la salida gástrica
ii. Fístula abdominal, perforación digestiva, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses previos a la aleatorización
c. Intervenciones de cirugía mayor en los 2 meses previos a la aleatorización. La cicatrización completa de intervenciones de cirugía mayor tendrá que haberse producido un mes antes de la aleatorización. Se requerirá la cicatrización completa de intervenciones de cirugía menor al menos 7 días antes de la aleatorización. No podrán participar los sujetos con complicaciones clínicamente relevantes de una intervención quirúrgica previa
d. Lesiones pulmonares con cavitación o enfermedad endobronquial
e. Lesión que invade un vaso sanguíneo importante
f. Riesgo de hemorragia clínicamente significativa, incluido todo lo siguiente, en los 3 meses previos a la aleatorización: hematuria, hematemesis, hemoptisis >2,5 ml de sangre arterial u otros signos indicativos de hemorragia pulmonar o antecedentes de otro tipo de hemorragia abundante no debida a factores externos reversibles
g. Otros trastornos clínicamente significativos como:
i. Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico, infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana o enfermedad conocida relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida
ii. Herida o úlcera no cicatrizada o fractura ósea no consolidada importante
iii. Síndrome de malabsorción
iv. Hipotiroidismo descompensado o sintomático
v. Antecedentes de trasplante de órgano sólido

9. El sujeto presenta un intervalo QT corregido calculado con la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms en los 28 días previos a la aleatorización.

10. El sujeto es incapaz de tragar múltiples comprimidos o cápsulas.

11. El sujeto tiene una alergia o hipersensibilidad conocida a componentes de la formulación del tratamiento del estudio.

12. El sujeto es una mujer que está embarazada o en período de lactancia.

13. El sujeto ha tenido un diagnóstico de otra neoplasia maligna en los 2 años previos a la aleatorización, excepto cánceres de piel superficiales o tumores de bajo grado localizados que se consideren curados y no hayan recibido tratamiento sistémico.

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia sin progresión (SSP) aplicando los criterios RECIST 1.1 según una revisión radiológica independiente.

VARIABLES SECUNDARIAS - Tasa de respuesta objetiva (TRO) aplicando los criterios RECIST 1.1 según una revisión radiológica independiente
- La seguridad y la tolerabilidad de cabozantinib evaluadas por la aparición de AA como hemorragia, fístulas digestivas y no digestivas, perforaciones digestivas, hipertensión, diarrea, mucositis oral/estomatitis, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (EPP), variaciones en los parámetros de laboratorio y frecuencia de modificación de la dosis
- Farmacocinética (FC) de cabozantinib
- Respuesta bioquímica a cabozantinib evaluada por marcadores tumorales en plasma como la calcitonina (CTN) y el antígeno carcinoembrionario (CEA)
- Efectos farmacodinámicos de cabozantinib en los biomarcadores plasmáticos de la inhibición de las vías de los objetivos de cabozantinib y del recambio óseo
- Correlación entre alteraciones genéticas somáticas y de la línea germinal y la respuesta o resistencia tumoral, la exposición a cabozantinib y/o la toxicidad.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia de cabozantinib oral con una dosis diaria de 60 mg en comparación con 140 mg en sujetos con CMT metastásico progresivo.

OBJETIVO SECUNDARIO No aplica.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN En la selección y cada 12 semanas (± 5 días) después de la aleatorización. Las evaluaciones deberán continuar con independencia de que se administre, reduzca o suspenda el tratamiento del estudio hasta la fecha que ocurra antes: 12 semanas después de la progresión radiográfica según lo determinado por el investigador aplicando los criterios RECIST 1.1 (es decir, una evaluación adicional después de la progresión radiográfica determinada por el investigador), o la fecha de inicio de un tratamiento antineoplásico sistémico posterior.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN En visitas programadas.

JUSTIFICACION El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia de cabozantinib oral con una dosis diaria de 60 mg en comparación con 140 mg en sujetos con cáncer medular de tiroides metastásico progresivo. Un estudio previo con cabozantinib en pacientes con cáncer medular de tiroides evaluó la dosis de 140 mg. Cabozantinib fue aprobado en la Unión Europea para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer medular de tiroides localmente avanzado o metastásico progresivo no resecable en base a ese estudio previo. El presente ensayo evaluará si la dosis de 60 mg es tan efectiva y mejor tolerada que la dosis de 140 mg. Específicamente, este estudio medirá cuánto tarda el CMT en empeorar, siendo ésta la forma más común de evaluar cómo funcionan los medicamentos anti cancerígenos.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 188.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 30/03/2015. FECHA DICTAMEN 24/02/2016. FECHA INICIO PREVISTA 30/03/2015. FECHA INICIO REAL 22/07/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Exelixis, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 210 East Grand Ave. 94080 South San Francisco. PERSONA DE CONTACTO Exelixis, Inc. - Exelixis Medical Affairs. TELÉFONO +34 900834223. FAX . FINANCIADOR Exelixis, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Endocrinología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Cabozantinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Cabozantinib 20 mg. CÓDIGO XL184. DETALLE Study treatment may continue until subject experiences unequivocal PD (12 weeks post-PD scan for equivocal findings) as determined by the investigator or until there is unacceptable toxicity of need for subsequent systemic anticancer therapy. PRINCIPIOS ACTIVOS Cabozantinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: Cabozantinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Cabozantinib 60 mg. CÓDIGO XL184. DETALLE Study treatment may continue until subject experiences unequivocal PD (12 weeks post-PD scan for equivocal findings) as determined by the investigator or until there is unacceptable toxicity of need for subsequent systemic anticancer therapy. PRINCIPIOS ACTIVOS Cabozantinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 3: Cabozantinib

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN COMETRIQ. NOMBRE CIENTÍFICO Cabozantinib 20 mg. CÓDIGO XL184. DETALLE Study treatment may continue until subject experiences unequivocal PD (12 weeks post-PD scan for equivocal findings) as determined by the investigator or until there is unacceptable toxicity of need for subsequent systemic anticancer therapy. PRINCIPIOS ACTIVOS Cabozantinib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 4: Caboozantinib

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN COMETRIQ. NOMBRE CIENTÍFICO Cabozantinib 80 mg. CÓDIGO XL184. DETALLE Study treatment may continue until subject experiences unequivocal PD (12 weeks post-PD scan for equivocal findings) as determined by the investigator or until there is unacceptable toxicity of need for subsequent systemic anticancer therapy. PRINCIPIOS ACTIVOS Caboozantinib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.