Estudio de danirixin administrado junto con el tratamiento antiviral habitual, oseltamivir, en adultos hospitalizados con gripe.

Fecha: 2016-12. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-002512-40.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de danirixin administrado junto con el tratamiento antiviral habitual, oseltamivir, en adultos hospitalizados con gripe.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio global fase II, aleatorizado para evaluar la eficacia y seguridad de Danirixin ( GSK1325756 ) coadministrado con el antiviral estándar de tratamiento (oseltamivir), en el tratamiento de adultos hospitalizados con gripe.

INDICACIÓN PÚBLICA adultos hospitalizados con gripe.

INDICACIÓN CIENTÍFICA adultos hospitalizados con gripe.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Adultos ¿18 años (por legislación local) en el momento de la firma del consentimiento informado.
2. Presencia de fiebre (¿38.0°C por cualquier vía) en visita basal (inclusión) o historia de fiebre/febrícula durante las 48 horas antes.
3. Saturación de O2 <95% con aire ambiente usando el método transcutaneo o necesidad de algún suplemento de oxígeno (ventilación no-invasiva, por mascarilla, tienda facial, cánula nasal, etc) o soporte respiratorio (ventilación mecánica, presión positiva de dos niveles en las vías respiratorias [BIPAP], presión positiva continua en las vías respiratorias [CPAP]) o aumento del requerimiento de suplemento de oxígeno de ¿2 litros para los sujetos con dependencia crónica de oxigeno. Para los sujetos con antecedentes de hipoxia crónica (sin suplemento de oxígeno), una saturación de al menos un 3% por debajo de la saturación de oxígeno basal histórica del sujeto.
Y AL MENOS 2 de los 3 siguientes:
- Frecuencia respiratoria >24 respiraciones por minuto. Para aquellos sujetos que requieren soporte respiratorio o suplemento de oxígeno, este criterio no aplica.
- Frecuencia cardiaca >100 bpm
- Presión arterial sistólica <90 mm Hg.
4. Severidad de los síntomas en la inclusión:
- Sujetos hospitalizados menos severos son aquellos que (pero no limitados):
- Están hemodinamicamente estables
- Podrían requerir oxigenación con mascarilla, tienda facial, cánula nasal, etc.
- Podría o no tener signos radiológicos de infección de tracto respiratorio inferior; o
- Tener exacerbación de una enfermedad crónica subyacente, incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), u otra condición cardiovascular que no conlleven un compromiso hemodinámico.
- Sujetos hospitalizados críticamente enfermos son aquellos que (pero no limitados):
- Requieren CPAP, BIPAP, ventilación mecánica;
- Están hemodinamicamente inestables (con o sin soporte presor); o
- Tienen afectado el sistema nervioso central (por ejemplo, encefalopatía, encefalitis).
5. Presencia de gripe que, a juicio del investigador, requiere hospitalización para el tratamiento y cuidado.
6. Comienzo de los síntomas de gripe en los 6 días previos a la inclusión en el estudio. Los síntomas podrían incluir tos, disnea, dolor de garganta, febrícula, mialgias, dolor de cabeza, síntomas nasales (rinorrea, congestión), cansancio, diarrea, nauseas y vómitos.
7. Resultado positivo en el test rápido de la gripe (proporcionado por GSK) u otro disponible, test de diagnóstico de laboratorio local.
8. Los criterios renales basales son los siguientes:
Cohortes centinela:
- Función renal normal: aclaramiento de creatinina basal dentro de los rangos normales de referencia (¿80 mL/min) para aproximadamente los primeros 30 pacientes aleatorizados;
- Insuficiencia renal leve: aclaramiento de creatinina basal de 50-79 mL/min para aproximadamente los 10 siguientes sujetos aleatorizados en la cohorte centinela;
- Insuficiencia renal moderada: aclaramiento de creatinina basal de 30-49 mL/min para aproximadamente los 10 siguientes sujetos aleatorizados en la cohorte centinela.
Cohortes post-centinela:
-Función renal normal, insuficiencia renal leve o moderada: aclaramiento de creatinina >30mL/min.
9. Función hepática basal
10. Varones o mujeres podrían ser elegibles si:
Varones:
Varones con pareja que pueda quedarse embarazada deberán cumplir con los siguientes requerimientos de contracepción desde la primera dosis de la medicación del estudio hasta al menos 36 horas (5 semi-vidas) después de la última dosis de medicación:
a. Vasectomía con azoospermia documentada.
b. Preservativo además del uso de uno de los siguientes métodos anticonceptivos por parte de la pareja:
- Implante subdérmico contraceptivo
- Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino
- Anticonceptivo oral, ya sea combinado o con progestágeno solo progestágeno inyectable
- Anillo vaginal
- Parche anticonceptivo percutáneo
Esta es una lista que incluye los métodos anticonceptivos que cumplen la definición de GSK de alta efectividad: con una tasa de fallo menor del 1% por año cuando se utilizan consistente y correctamente y, cuando aplique, según la etiqueta del producto. Para métodos que no dependen de ningún fármaco o método anticonceptivo (por ejemplo, esterilidad masculina), el investigador determina cual es el uso consistente y correcto. La definición de GSK está basada en la definición de la ICH [ICH, M3 (R2) 2009].
El investigador es responsable de asegurar que los sujetos entienden el correcto uso de estos métodos anticonceptivos.
Mujeres:
a. Sin capacidad reproductiva:
- Mujeres pre-menopáusicas que cumplen uno de los siguientes casos:
- Ligadura de trompas documentada
- Oclusión tubárica histeroscópica documentada con seguimiento confirmatorio de la oclusión tubárica bilateral.
- Histerectomia
- Ooforectomía bilateral documentada
(ver la Sección 5.1. del Protocolo para todos los criterios de inlcuisón).

CRITERIOS EXCLUSIÓN CONDICIONES ACTUALES/HISTORIA MÉDICA (INCLUYENDO FUNCIÓN HEPÁTICA E INTERVALO QTc)
1. Sujetos que, en opinión del investigador, no es probable que sobrevivan 48 horas tras la visita basal;
2. Inmunosupresión, ya sea debida a condiciones inmunosupresoras primarias como historia de síndromes de inmunodeficiencia hereditaria, infección por VIH; o condiciones secundarias, como medicación inmunosupresora, trasplante de células madre o de órganos sólidos, o malignidad;
3. Enfermedad hepática actual documentada (incluyendo Hepatitis A, B o C), o alteraciones hepáticas o biliares conocidas (con excepción del síndrome de Gilbert¿s o cálculos biliares asintomáticos);
4. Criterio del QTc: QTcB o QTcF >480 msec o >500 msec con bloqueo de rama;
5. Para los pacientes aleatorizados en los cohortes centinela; sujetos con diabetes mellitus y enfermedad renal crónica;
6. Sujetos que requieren diálisis, o están en terapias de reemplazo renal;
7. Sujetos que requieren oxigenación por membrana extracorpórea (OMEC) en visita basal (pacientes incluidos en el estudio que posteriormente requieran de OMEC pueden continuar en el estudio).
8. Mujeres que están embarazadas confirmado mediante el test ultrasensible por el resultado positivo en gonadotropina coriónica humana antes de iniciar la medicación o mujeres que estén dando el pecho
MEDICACIONES CONCOMITANTES
9. Sujetos que reciben otros tratamientos para la gripe incluyendo vitaglutam, umifenovir, e inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir, zanamivir, peramivir) durante más de 72 horas durante la enfermedad aguda actual;
10. Sujetos que han recibido alguna inmunoglobulina durante los 6 meses previos a la selección o administración planeada de algunos de estos productos durante el periodo de tratamiento.
11. Sujetos tratados con fármacos citotóxicos o inmunosupresores en los 6 meses previos a la inclusión. Los glucocorticoides tópicos, en inyección intra-articular o inhalados y los inhibidores tópicos de calcineurina o imiquimod son permitidos.
HABITOS RELEVANTES
12. Historia conocida de abuso de drogas en los 6 meses previos al inicio del estudio.
CONTRAINDICACIONES
13. Historia de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos, o antecedentes de alergia a algún fármaco u otra alergia que, en opinión del investigador o monitor médico, contraindica su participación.
EVALUACIONES DE DIAGNÓSTICO Y OTROS CRITEROS
14. Recuento absoluto de neutrófilos <1.0 Gi/L
15. Sujetos que han participado en un ensayo clínico con un producto en investigación dentro del siguiente periodo de tiempo antes de la primera dosis en el presente estudio: 30 días, 5 semi-vidas o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación (lo que dure más).

VARIABLES PRINCIPALES - Tiempo de respuesta clínica (compuesto)
- Alta hospitalaria
O
- Niveles normales de:
· Temperatura; y
· Saturación de oxígeno; y
· Estatus respiratorio /Frecuencia cardiaca /Presión arterial sistólica (PAS) (normalización de 2 de estos 3 parámetros).

VARIABLES SECUNDARIAS - Tiempo de respuesta respiratoria definida por cumplir al menos uno de los criterios siguientes:
· Volver a la necesidad de oxígeno pre-mórbida (sujetos con uso crónico de oxígeno), O
· Volver a no requerir ningún suplemento de oxígeno, O
· Frecuencia respiratoria ¿24/min (sin suplemento de oxígeno)
- Tiempo de ausencia de fiebre
- Tiempo de mejora de la saturación de oxígeno
- Tiempo de mejora de la frecuencia cardiaca
- Tiempo de mejora de la presión arterial sistólica
- Proporción de sujetos con respuesta clínica a lo largo del tiempo
- Proporción de sujetos con mejoría del estatus respiratorio a lo largo del tiempo
- Tiempo de mejora del estatus de ventilación: modalidad, frecuencia y duración del soporte ventilatorio invasivo y no invasivo, duración del suplemento de oxígeno.
- Duración de la estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI)
- Frecuencia de admisión en la UCI y readmisión
- Duración de la estancia en el hospital
- Tasas de desarrollo de un shock séptico
- Frecuencia del uso de antibioticos
- Proporción de sujetos con mejora en la escala ordinal de eficacia clínica a lo largo del tiempo:
· Muerte
· Ventilación mecánica
· Estancia en la UCI
· Estancia hospitalaria no en la UCI
· Alta hospitalaria
- Frecuencia de acontecimientos adversos (AAs) y acontecimientos adversos graves (AAGs)
- Frecuencia de acontecimientos adversos de especial interés (AAEIs)
- Cambio desde las evaluaciones clínicas basales de laboratorio, y de los parámetros del ECG.
- Parámetros farmacocinéticos estándar para DNX intravenoso (es decir, área bajo la curva [ABC], concentración máxima observada [Cmax], concentración media [Cmed]).

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia del tratamiento con danirixin intravenoso dos veces al día co-administrado con oseltamivir, comparado con oseltamivir oral dos veces al día sobre el tiempo hasta la respuesta clínica (TRC).

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la eficacia del tratamiento con danirixin intravenoso dos veces al día co-administrado con oseltamivir, comparado con oseltamivir oral dos veces al día sobre el tiempo hasta la respuesta respiratoria (TRR).
- Evaluar las variables clínicas de gripe siguiendo el tratamiento con DNX intravenoso dos veces al día co-administrado con oseltamivir oral, comparado con oseltamivir oral dos veces al día.
- Caracterizar la seguridad y tolerabilidad de DNX intravenoso dos veces al día co-administrado con oseltamivir oral, comparado con oseltamivir oral dos veces al día
- Caracterizar la farmacocinética de DNX intravenoso en sujetos hospitalizados por gripe.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Los días 1 a 45.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Los días 1 a 45.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 300.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 20/12/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 20/12/2016. FECHA DICTAMEN 28/10/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/12/2016. FECHA INICIO REAL 24/03/2017. FECHA FIN ESPAÑA 20/07/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/08/2017. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 20/07/2017. MOTIVOS FIN ANTICIPADA ESPAÑA Este es un estudio para pacientes hospitalizados por gripe. Tradicionalmente, estos estudios son complicados en términos de reclutamiento y se tardan varios años en alcanzar los objetivos de reclutamiento. El objetivo para esta primera temporada de gripe era incluir aproximadamente 100 sujetos. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos de los 8 países participantes, entre ellos EEUU, Francia, España y Suecia, sólo se reclutaron 10 pacientes en el estudio. Como parte del proceso de revisión de la cartera de productos, GSK ha decidido finalizar el estudio 201023.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline, S.A. DOMICILIO PROMOTOR C/Severo Ochoa, 2 (P.T.M.) 28760 Tres Cantos (Madrid). PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline - Centro de Información. TELÉFONO +34 902202700. FAX +34 918070479. FINANCIADOR GlaxoSmithKline. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Intensiva.

CENTRO 2: Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida. LOCALIDAD CENTRO Lleida. PROVINCIA LÉRIDA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO REINA SOFIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO REINA SOFIA. LOCALIDAD CENTRO Murcia. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE. LOCALIDAD CENTRO Alicante/Alacant. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 5: HOSPITAL SON LLATZER

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SON LLATZER. LOCALIDAD CENTRO Palma de Mallorca. PROVINCIA BALEARES. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Interna.

CENTRO 6: HOSPITAL COMARCAL INFANTA ELENA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL COMARCAL INFANTA ELENA. LOCALIDAD CENTRO Huelva. PROVINCIA HUELVA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Interna.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN ALCORCÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN ALCORCÓN. LOCALIDAD CENTRO Alcorcón. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Interna.

CENTRO 8: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER. LOCALIDAD CENTRO Murcia. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Enfermedaddes Infecciosas.

CENTRO 9: Hospital Universitari de Bellvitge

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari de Bellvitge. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Intensiva.

CENTRO 10: Hospital del Mar

NOMBRE CENTRO Hospital del Mar. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Intensiva.

CENTRO 11: Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de enfermedades Infecciosas.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: N/A

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tamiflu 75 mg hard capsules. DETALLE 5 días. PRINCIPIOS ACTIVOS N/A. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: GSK1325756

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Danirixin. CÓDIGO GSK1325756. DETALLE 5 días. PRINCIPIOS ACTIVOS GSK1325756. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: GSK1325756

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Danirixin. CÓDIGO GSK1325756. DETALLE 5 Days. PRINCIPIOS ACTIVOS GSK1325756. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.