Estudio de dabrafenib con trametinib en pacientes con melanoma.

Fecha: 2015-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-004577-12.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de dabrafenib con trametinib en pacientes con melanoma.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo fase II de biomarcadores, para estudiar el tratamiento de la combinación de dabrafenib (inhibidor de BRAF) y trametinib (inhibidor de MEK), frente al tratamiento de la combinación después de 8 semanas en monoterapia con dabrafenib o trametinib, en pacientes con melanoma irresecable (estadio III) o metastasico (estadio IV) que tengan una mutación BRAF activante.

INDICACIÓN PÚBLICA Melanoma metastásico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA pacientes con melanoma irresecable (estadio III) o metastasico (estadio IV) que tengan una mutación BRAF activante.

CRITERIOS INCLUSIÓN Para poder participar, los pacientes deberán cumplir todos los criterios siguientes:
1. Firma del consentimiento informado escrito.
2. Edad >= 18 años.
3. Melanoma cutáneo confirmado histológicamente que se encuentre en estadio IIIc (irresecable) o IV (metastásico) (según la estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7ª edición).
4. Mutación V600E/K de BRAF confirmada por un laboratorio local.
5. Melanoma accesible para practicar biopsias (melanoma primario localmente avanzado o metástasis).
6. Enfermedad medible según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1) (Eisenhauer, 2009) o lesiones no biopsiadas. Véase la definición de lesión medible en la sección7.3.3.1.
7. Toda la toxicidad relacionada con el tratamiento antineoplásico previo (excepto alopecia) deberá ser de grado <=1 según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos, versión 4 (CTCAE versión 4.0) en el momento de la aleatorización.
8. Capacidad para tragar y retener la medicación administrada por vía oral y ausencia de anomalías digestivas clínicamente importantes que puedan alterar la absorción, como síndrome de malabsorción o resección amplia del estómago o el intestino.
9. Las mujeres en edad fértil deberán tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero realizada en los 14 días previos a la aleatorización y comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos eficaces, como los que se definen en la sección7.4.3.1 durante todo el período de tratamiento y hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
10. Estado funcional de 0 o 1 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Véanse los detalles en el Apéndice 1.
11. Función orgánica basal adecuada, tal como se define en la Tabla 2 del Protocolo
12. En Francia, solo podrán participar en este estudio pacientes afiliados o beneficiarios de algún régimen de la seguridad social.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF o MEK.
2. Cualquier intervención de cirugía mayor, radioterapia extensiva, quimioterapia con toxicidad diferida, tratamiento biológico o inmunoterapia en los 21 días previos a la aleatorización o quimioterapia diaria o semanal sin potencial de provocar toxicidad diferida en los 14 días previos a la aleatorización.
3. Uso de un fármaco en investigación en los 28 días o el equivalente a 5 semividas (mínimo de 14 días), lo que sea más breve, antes de la aleatorización.
4. Uso actual de un medicamento prohibido, tal como se describe en la sección 6.2.
5. Rechazo de someterse a biopsias de tumor y piel.
6. Antecedentes de otras neoplasias malignas.
Excepción: Podrán participar pacientes que hayan permanecido sin enfermedad durante 3 años, pacientes con antecedentes de un cáncer de piel distinto del melanoma totalmente resecado y pacientes que presenten una segunda neoplasia maligna de crecimiento lento.
7. Cualquier enfermedad médica preexistente grave o inestable (aparte de las excepciones de neoplasias malignas especificadas anteriormente), trastornos psiquiátricos u otros procesos que puedan afectar a la seguridad del paciente, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
8. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (se permitirá la participación de sujetos con infección por VHB y/o VHC crónica o eliminada).
9. Antecedentes de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).
10. Quedan excluidas las metástasis cerebrales a menos que:
a. Todas las lesiones conocidas se hayan tratado anteriormente con cirugía o cirugía estereotáctica (no se permite la radioterapia holocraneal a menos que se administre después del tratamiento definitivo con cirugía o cirugía estereotáctica) O
b. Las lesiones cerebrales, si están presentes, deben ser estables (es decir, su tamaño no tiene que haber aumentado) durante >=12 semanas antes de la aleatorización (la estabilidad deberá confirmarse mediante dos estudios consecutivas de RM o TC con contraste) Y
c. Asintomáticas sin necesidad de corticosteroides durante >=4 semanas antes de la aleatorización Y
d. Sin antiepilépticos que sean inductores enzimáticos durante >=4 semanas antes de la aleatorización.
Además, en el caso de los pacientes que hayan tenido metástasis cerebrales pero que actualmente no muestren signos de enfermedad (SSE), se exigirá SSE durante >=12 semanas, que deberá confirmarse en dos estudios de imagen consecutivos, separados al menos 6 semanas, antes de la aleatorización.
11. Antecedentes o datos de riesgo cardiovascular, como cualquiera de los siguientes:
a. FEVI < LIN.
b. Intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca con la fórmula de Bazett (QTcB; Apéndice 3) >=480 ms.
c. Antecedentes o datos actuales de arritmias no controladas clínicamente importantes.
Excepción: Podrán participar pacientes con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la aleatorización.
d. Antecedentes (en los 6 meses previos a la aleatorización) de síndromes coronarios agudos (como infarto de miocardio o angina inestable) o angioplastia coronaria.
e. Antecedentes o datos actuales de insuficiencia cardiaca congestiva de clase >=II según las directrices de la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice 4);
f. Hipertensión arterial resistente al tratamiento definida como una presión arterial sistólica >140 mm Hg y/o diastólica >90 mm Hg que no puede controlarse con tratamiento antihipertensivo.
g. Pacientes con desfibriladores intracardíacos o marcapasos permanentes.
h. Metástasis cardíacas conocidas.
i. Morfología anormal de las válvulas cardíacas (grado >=2) documentada mediante ecocardiograma (podrán participar en el estudio pacientes con anomalías de grado 1 [es decir, insuficiencia/estenosis leve]). Los pacientes con engrosamiento valvular moderado no podrán participar en el estudio.
12. Antecedentes o riesgo/datos actuales de OVR o RSC, tales como:
a. Presencia de factores predisponentes a padecer OVR o RSC (por ejemplo, glaucoma o hipertensión ocular no controlados, hipertensión arterial no controlada, diabetes mellitus no controlada o antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad).
b. Afección retiniana visible, determinada mediante exploración oftalmológica, que se considere un factor de riesgo de OVR o RSC.
i. Signos de nueva excavación de la papila óptica.
ii. Signos de nuevos defectos del campo visual en la perimetría automática.
iii. Presión intraocular >21 mm Hg medida mediante tonografía.
13. Reacción de hipersensibilidad inmediata o diferida conocida o reacción idiosincrásica a medicamentos relacionados químicamente con los tratamientos del estudio, sus excipientes o el dimetilsulfóxido (DMSO).
14. Mujeres embarazadas o lactantes.
15. Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.

VARIABLES PRINCIPALES Variación porcentual de la puntuación de fosforilación de Erk con respecto al momento basal.

VARIABLES SECUNDARIAS - Tasa de respuesta global (TRG; definida como el porcentaje de pacientes con una respuesta completa [RC] o parcial [RP] confirmada en cualquier momento según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos [RECIST], versión 1.1).
- Seguridad determinada mediante evaluaciones clínicas, entre ellas, constantes vitales y exploraciones físicas, estado funcional del ECOG, electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones, ecocardiogramas, valores bioquímicos y hematológicos, incidencia de carcinomas espinocelulares y queratoacantomas (QA) y acontecimientos adversos (AA) graduados con arreglo a los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTC-AE), versión 4.0.
- Evaluación de FC/FD en plasma.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar los biomarcadores relacionados con la respuesta al tratamiento, resistencias y toxicidad, incluida toxicidad cutánea, al administrar dabrafenib y trametinib en combinación o en monoterapia de forma inicial antes del tratamiento combinado.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la respuesta clínica (TRG).
- Describir el perfil de seguridad de dabrafenib y trametinib en monoterapia y/ o en combinación, incluida la incidencia de carcinomas espinocelulares (CEC) y otras lesiones cutáneas proliferativas, así como de exantemas papulopustulosos.
- Evaluar las exposiciones a dabrafenib, trametinib y su combinación en relación con la respuesta clínica y la toxicidad.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN En visita de screening, semanas 2, 8, 10 y progresión de la enfermedad.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - TRG: semana 8 y cada 8 semanas hasta la semana 56 y después cada 12 semanas hasta progresión de la enfermedad.
- Seguridad: cada 4 semanas hasta progresión de la enfermedad.
- FC/FD: en las semanas 2, 8, 10 y progresión de la enfermedad.

JUSTIFICACION Tanto el dabrafenib como el trametinib han mostrado actividad clínica en monoterapia y en combinación frente al melanoma con mutación de BRAF. Sin embargo, la duración de la respuesta parece encontrarse limitada por las farmacorresistencias adquiridas.
Los tratamientos anti-BRAF se asocian a efectos secundarios cutáneos, como carcinoma espinocelular y queratoacantoma, así como exantema e hiperqueratosis.
Los datos clínicos del estudio en combinación BRF113220 indican que tanto las resistencias como los tumores cutáneos secundarios podrían reducirse utilizando ambos inhibidores simultáneamente.
El objetivo de este protocolo consiste en estudiar los efectos secuenciales de la inhibición de BRAF y MEK sobre biomarcadores cutáneos, sanguíneos y tumorales y en estudiar la correlación entre biomarcadores y respuesta al tratamiento y toxicidad del paciente.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 54.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 23/03/2015. FECHA DICTAMEN 22/12/2015. FECHA INICIO PREVISTA 16/03/2015. FECHA INICIO REAL 23/06/2015. FECHA FIN ESPAÑA 19/01/2017. FECHA FIN GLOBAL 19/01/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/02/2017. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 01/11/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline, S.A. DOMICILIO PROMOTOR C/Severo Ochoa, 2 (P.T.M.) 28760 Tres Cantos (Madrid). PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline - Centro de Información. TELÉFONO 902202700. FAX 918070479. FINANCIADOR GlaxoSmithKline. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: TRAMETINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN MEKINIST. NOMBRE CIENTÍFICO Trametinib. CÓDIGO GSK1120212. DETALLE Until disease progression, death or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS TRAMETINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Dabrafenib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tafinlar. NOMBRE CIENTÍFICO Dabrafenib. CÓDIGO GSK2118436. DETALLE Until disease progression, death or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS Dabrafenib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Dabrafenib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tafinlar. NOMBRE CIENTÍFICO Dabrafenib. CÓDIGO GSK2118436. DETALLE Until disease progression, death or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS Dabrafenib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: TRAMETINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN MEKINIST. NOMBRE CIENTÍFICO Trametinib. CÓDIGO GSK1120212. DETALLE Until disease progression, death or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS TRAMETINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.