Estudio de como la nueva medicación puede tratar la anemia en pacientes con insuficiencia renal cróncia que no están en tratamiento con diálisis.

Fecha: 2013-12. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-002681-39.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de como la nueva medicación puede tratar la anemia en pacientes con insuficiencia renal cróncia que no están en tratamiento con diálisis.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio multicéntrico aleatorizado de fase 2B, de 24 semanas de duración, de grupos paralelos, controlado con grupo decontrol, para evaluar la seguridad y eficacia de GSK1278863 en pacientes con anemia asociada a enfermedad renal crónica que no están en tratamiento con diálisis.

INDICACIÓN PÚBLICA Anemia asociada a enfermedad renal crónica.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Anemia asociada a enfermedad renal crónica.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Edad: >=18 años.
2. Sexo: varones y mujeres.
- Mujeres: si son capaces de procrear, deben acceder a utilizar uno de los métodos anticonceptivos aprobados que se describen en la sección 11.6 desde la selección hasta el final de la visita de seguimiento; O no tener capacidad de procrear, lo que se define como una mujer premenopáusica con una ligadura de trompas, una histerectomía o una ovariectomía documentadas; O ser posmenopáusica, lo que se define como 12 meses de amenorrea espontánea [los casos dudosos se confirmarán con una muestra de sangre con valores simultáneos de folitropina (FSH) de 23,0-116,3 UI/l y estradiol de ?10 pmol/l]. A las mujeres que estén recibiendo tratamiento hormonal sustitutivo (THS) y cuya situación menopáusica esté en duda se les exigirá utilizar los métodos anticonceptivos indicados en caso de desear continuar con el THS durante el estudio. De lo contrario, deberán interrumpir el THS para poder confirmar la situación posmenopáusica antes de su inclusión en el estudio. Para la mayoría de las formas de THS, deberán transcurrir al menos 2 semanas entre el cese del tratamiento y la extracción de sangre; este intervalo dependerá del tipo y la posología del THS. Tras la confirmación de la situación posmenopáusica, podrán reanudar el THS durante el estudio sin utilizar un método anticonceptivo.
3. QTc: QTcB < 470 ms o QTcB < 480 ms en los pacientes con bloqueo de rama. No se aplicará ningún criterio basado en el QTc si el sujeto tiene un ritmo de marcapasos predominante.

Criterios relacionados con la NC
4. Estadio de NC: estadios 3/4/5 de la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI), definidos por la FGe utilizando la fórmula CKD-EPI (CKD Epidemiology Collaboration). La excepción es que en los sujetos japoneses reclutados en los centros de Japón se usará la ecuación JSN-CKDI (Japanese Society of Nephrology-Chronic Kidney Disease Initiatives).
5. Hemoglobina: véanse los detalles en la sección 4.2.
a. Grupo 1 (no tratados previamente con rhEPO): Hb basal de 8,0-1,0 g/dl (inclusive).
b. Grupo 2 (usuarios de rhEPO): Hb basal de 9,0-11,5 g/dl (inclusive).
6. Dosis estable de rhEPO en los usuarios de este fármaco: Los sujetos del grupo 2 deben usar la misma rhEPO (epoetinas o sus biosimilares, o bien darbepoetina) en dosis totales semanales que no varíen en más del 50% durante las 4 semanas previas a la semana 4. El día 1 (aleatorización), confirmar que las dosis totales semanales no variaron en más de un 50% durante el periodo de selección.
7. Tratamiento con hierro oral: Si los sujetos reciben hierro por vía oral, las dosis deberán permanecer estables durante las 4 semanas previas a la semana 4, la fase de selección y las 4 primeras semanas posteriores a la aleatorización.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios relacionados con la NC:
1. Diálisis: en diálisis o inicio previsto de la diálisis durante el estudio.
2. Trasplante renal: trasplante renal preventivo o programado.
3. Dosis alta de rhEPO: dosis de epoetina de >=360 UI/kg/semana por vía IV o >=250 UI/kg/semana por vía subcutánea (s.c.) o dosis de darbepoetina de >=1,8 ?g/kg/semana por vía IV o s.c. en las 8 semanas previas y hasta el día 1 (aleatorización).
4. Mircera: uso de Mircera (metoxi-polietilenglicol epoetina beta) en las 8 semanas previas y hasta el día 1.
5. Tratamiento con hierro IV: uso de hierro IV durante las 4 semanas previas a la selección de la visita -4, la fase de selección y las 4 primeras semanas posteriores a la aleatorización.
Criterios basados en análisis clínicos (solo verificación en la sem.4):
6. Vitamina B12: inferior al límite inferior del intervalo de referencia (se puede repetir la selección al cabo de un mínimo de 8 sems.).
7. Folato: <2,0 ng/ml (<4,5 nmol/l) (se puede repetir la selección al cabo de un mínimo de 4 sems.).
8. Ferritina: <40 ng/ml (<40 ug/l).
9. Saturación de transferrina (SATT): por debajo del límite inferior del intervalo de referencia.
Criterios relacionados con enfermedades cardiovasculares:
10. Infarto de miocardio o síndrome coronario agudo: en las 8 sems. previas a la selección y hasta el día 1.
11. Ictus o accidente isquémico transitorio: en las 8 sems. previas a la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
12. Insuficiencia cardíaca:
-insuficiencia cardiaca de clase III/IV, según el sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA), diagnosticada antes de la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
-Insuficiencia cardiaca derecha sintomática, diagnosticada antes de la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
13. Hipertensión no controlada: definida como una PAD >100 mmHg o una PAS >170 mmHg en la sem. 4 y confirmada en el día 1.
14. Enfermedad trombótica: antecedentes de enfermedad trombótica (p. ej., trombosis venosa, como trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, o trombosis arterial, como aparición o empeoramiento de isquemia en las extremidades con necesidad de intervención), excepto trombosis de vías vasculares, en las 8 sems. previas a la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
Criterios relacionados con otras enfermedades:
15. Enfermedad oftalmológica: cumplimiento de cualquier criterio de exclusión oftalmológico en la exploración ocular de la selección, como se describe en la sección 11.7.
16. Enfermedad inflamatoria: enfermedad inflamatoria crónica activa, capaz de influir en la eritropoyesis (p. ej., esclerodermia, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad celiaca), diagnosticada antes de la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
17. Enfermedad hematológica: cualquier enfermedad hematológica, incluidas las de las plaquetas, los leucocitos y los eritrocitos (p. ej., anemia falciforme, síndromes mielodisplásicos, neoplasias malignas hematológicas, mieloma, anemia hemolítica y talasemia), trastornos de la coagulación (p. ej., síndrome antifosfolipídico, déficit de proteína C o S) o cualquier otra causa de anemia, distinta de la nefropatía, diagnosticada antes de la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
18. Hepatopatía: hepatopatía actual, anomalías hepáticas o biliares conocidas (a excepción del síndrome de Gilbert o la colelitiasis asintomática) o indicios de anomalías en las pruebas de función hepática de la selección (alanina-transaminasa (ALT) o aspartato-transaminasa (AST) >2,0 x límite superior de la normalidad [LSN] o bilirrubina total >1,5 x LSN), u otras anomalías hepáticas que, en opinión del investigador, impidan la participación del paciente en el estudio.
19. Cirugía mayor: cirugía mayor (excluida la de accesos vasculares) en las 8 sems. previas, durante la fase de selección de la sem. 4 o programada durante el estudio.
20. Transfusión: transfusión de sangre en las 8 sems. previas, durante la fase de selección de la sem. 4 o prevista en algún momento durante el estudio.
21. Hemorragia digestiva: indicios de úlcera péptica, duodenal o esofágica sangrante activa O BIEN hemorragia digestiva clínicamente importante en las 8 sems. previas a la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
22. Infección aguda: signos clínicos de infección aguda o antecedentes de infección con necesidad de antibióticos intravenosos (IV) en las 8 sems. previas a la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
NOTA: se permiten los antibióticos IV como profilaxis.
23. Tumores malignos: sujetos con antecedentes de tumores malignos en los 5 años previos, en tratamiento antineoplásico o con marcados antecedentes familiares de cáncer (p. ej., trastornos oncológicos familiares), a excepción del carcinoma espinocelular o basocelular de la piel que se haya tratado definitivamente antes de la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
Para más información, ver Sección 4.5 del Protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES Variación de la Hb entre el valor basal y la semana 24.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Variación de los valores basales de hepcidina, ferritina, transferrina, saturación de transferrina, hierro total, capacidad total de fijación de hierro (CTFH) y Hb de reticulocitos (CHr) en la semana 24.
2. Variación de los valores basales de hematocrito, eritrocitos y número de reticulocitos en la semana 24.
3. Variación máxima observada de la EPO respecto al valor basal.
4. Variación máxima observada del VEGF respecto al valor basal.
5. Parámetros plasmáticos de la FC poblacional de GSK1278863 y sus metabolitos.
6. Número, frecuencia y cronología de los ajustes posológicos.
7. Dosis total acumulada y dosis final.
8. Número de desviaciones de la Hb, ciclos de Hb y ciclos de dosis.
9. Número (%) de sujetos con al menos una desviación de la Hb.
10. Número (%) de sujetos con al menos un ciclo de Hb.
11. Número (%) de sujetos con al menos un ciclo de dosis.
12. Tiempo que no se administra la dosis porque la Hb ha rebasado el límite superior.
13. Número (%) de sujetos que reciben transfusiones de sangre, hierro intravenoso o EPO humana recombinante (rhEPO).

OBJETIVO PRINCIPAL Caracterizar la capacidad de GSK1278863 para lograr una respuesta media de Hb en el intervalo deseado (10,0 a 11,5 g/dl). Variación de la Hb entre el valor basal y la semana 24.

OBJETIVO SECUNDARIO - Caracterizar la capacidad de GSK1278863 para lograr un valor de Hb en el intervalo deseado (9,0 a 10,5 g/dl) entre las semanas 12 y 24.
- Caracterizar el efecto de GSK1278863 sobre las medidas del metabolismo y la utilización del hierro, los índices de hematopoyesis, la eritropoyetina (EPO) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).
- Caracterizar la farmacocinética (FC) poblacional en equilibrio estacionario de GSK1278863 y sus metabolitos.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN semana 24.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN semana 24.

JUSTIFICACION La anemia es una complicación frecuente de la nefropatía crónica. La causa de la anemia en esta población es multifactorial: déficit absoluto o relativo de eritropoyetina (EPO), menor disponibilidad de hierro por la inflamación crónica y pérdida de sangre de origen digestivo.
Los actuales tratamientos de la anemia de la nefropatía crónica son los suplementos de hierro (intravenoso y/u oral), el uso de estimulantes de la eritropoyesis (FEE) -como la EPO recombinante humana (rhEPO)- y las transfusiones de sangre. Sin embargo, cada uno de estos tratamientos tiene limitaciones importantes:
Los inhibidores de la prolil-hidroxilasa (IPH) del factor inducible por hipoxia (HIF), como GSK1278863, son un grupo terapéutico nuevo para el tratamiento de la anemia de la nefropatía crónica. Estas moléculas estimulan la eritropoyesis a través de la inhibición de las enzimas del dominio HIF-prolil-hidroxilasa (PHD1, PHD2, PHD3).
Los IPH-HIF podrían tener varias ventajas importantes sobre la rhEPO y otros FEE. Son medicamentos orales y, a diferencia de la rhEPO, no precisan cadenas de frío para su conservación, lo que hace más fácil su uso por los pacientes.
Este estudio pretende evaluar la seguridad y la eficacia (con respecto a la elevación de la Hb) de GSK1278863 en pacientes no dependientes de diálisis con anemia asociada a la nefropatía crónica. Se espera que los datos generados permitan seleccionar las dosis iniciales y optimizar las pautas de ajuste posológico de cara a los ensayos clínicos de fase 3.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 228.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 20/12/2013. FECHA DICTAMEN 09/01/2015. FECHA INICIO PREVISTA 01/10/2013. FECHA INICIO REAL 10/02/2014. FECHA FIN ESPAÑA 14/05/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline, S.A. DOMICILIO PROMOTOR C/Severo Ochoa, 2 (P.T.M.) 28760 Tres Cantos (Madrid). PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline Research & Development Ltd - Clinical Trials Helpdesk. TELÉFONO +44 0208 990 44 66. FINANCIADOR GlaxoSmithKline. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrología.

CENTRO 3: HOSPITAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO CÓRDOBA. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrología.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO. LOCALIDAD CENTRO SANTIAGO DE COMPOSTELA. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrología.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA SOFÍA (*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA SOFÍA (*). LOCALIDAD CENTRO SAN SEBASTIÁN DE LOS REYES. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrología.

CENTRO 6: HOSPITAL CLINIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLINIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrología.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrología.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO PRÍNCIPE DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PRÍNCIPE DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO ALCALÁ DE HENARES. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrología.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrología.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE. LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrología.

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO SANTANDER. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: DARBEPOETIN ALFA

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS DARBEPOETIN ALFA. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: epoetina

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO epoetina. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS epoetina. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: None

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO GSK1278863. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS None. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: none

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO GSK1278863. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS none. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.