Estudio de clorhidrato de tivozanib más paclitaxel frente a placebo más paclitaxel para el tratamiento de cáncer de mama.

Fecha: 2013-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-003507-35.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de clorhidrato de tivozanib más paclitaxel frente a placebo más paclitaxel para el tratamiento de cáncer de mama.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase 2, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo, de dos grupos de tratamiento, que compara la combinación de clorhidrato de tivozanib más paclitaxel, frente a placebo más paclitaxel para el tratamiento de pacientes con un cáncer de mama triple negativo que sea recidivante, metastásico o ambos.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de mama.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de mama localizado triple negativo que sea recidivante, metastásico o ambos.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Mujeres ? 18 años.
2. CMTN no resecable, localmente recurrente y/o metastásico tratado como máximo con una línea de
quimioterapia que no contuviera taxanos para la recurrencia local y/o metástasis.
Nota: deben haber transcurrido un mínimo de 21 días desde la última dosis de cualquier quimioterapia
previa que no contuviera taxanos y la primera dosis del fármaco en estudio. También deben
haberse resuelto a Grado ? 1 las toxicidades de cualquier tratamiento anterior (salvo en el caso
de alopecia)
Nota: en el caso de los sujetos que no hayan recibido tratamiento sistémico previo para el cáncer
localmente recurrente y/o metastásico (es decir, los sujetos con CMTN localmente recurrente
y/o metastásico que hayan recibido tratamiento de primera línea), si han recibido tratamiento
adyuvante o neoadyuvante a base de taxanos, no deberán haber experimentado progresión en los
últimos 12 meses desde que recibieron la última dosis del taxano.
3. CMTN confirmado histológica o citológicamente; negatividad para receptor estrogénico (ER),
receptor de la progesterona (PR) según análisis inmunohistoquímico (IHQ) y receptor 2 del factor de
crecimiento epidérmico humano (HER2) según IHQ o hibridación in situ con fluorescencia (FISH).
Para el ER y el PR, se considerará negativa una puntuación de < 1 % de núcleos positivos. Una
puntuación IHQ de HER2 de 0 o 1+ o una puntuación FISH < 1,8 se considera negativa. Una
puntuación IHQ de HER2 de 2+ se considerará negativa solo si se verifica mediante FISH. Para
determinar la elegibilidad se utilizará un análisis de los laboratorios locales; la confirmación por el
laboratorio central se realizará retrospectivamente.
Nota: si se había analizado anteriormente en un laboratorio el tejido tumoral para detectar el ER y/o
el PR, con un valor de corte para la negatividad superior al 1 % (p. ej., < 5 % o < 10 % se
consideró negativo) o se desconoce el porcentaje real, se deberá analizar de nuevo y solo serán
elegibles los sujetos con una puntuación de < 1 % de núcleos positivos.
4. Enfermedad mensurable según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos
(RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), versión 1.1
5. Estado funcional de 0 o 1 según la escala del ECOG
6. Una mujer será apta para participar si no tiene posibilidad de quedarse embarazada o se confirma un
resultado negativo en un análisis para la detección del embarazo en los 7 días previos al inicio del
tratamiento del estudio. Las mujeres premenopáusicas heterosexualmente activas deben aceptar el uso
de métodos anticonceptivos adecuados y altamente eficaces, durante el estudio y en los 30 días
posteriores a la última dosis del fármaco en estudio. Entre los métodos anticonceptivos eficaces se
incluyen (a) dispositivo intrauterino (DIU) más un método de barrera; (b) anticonceptivo oral,
implantable o inyectable más un método de barrera; o (c) dos métodos de barrera. Métodos de barrera
eficaces son los preservativos masculinos o femeninos, diafragmas y espermicidas (cremas o geles
que contienen una sustancia química que destruye los espermatozoides).
7. Disponibilidad confirmada de tejido tumoral archivado. Si se dispone de tejido procedente de más de
una biopsia, se preferirá el más reciente.
8. Capacidad para otorgar el consentimiento informado por escrito
9. Posibilidad de cumplir los requisitos del protocolo, incluidos los tratamientos farmacológicos y los
procedimientos de seguimiento.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Cualquier quimioterapia anterior a base de taxanos o más de un tratamiento sistémico previo que no
contuviera taxanos (incluida quimioterapia, inhibidores de la transducción de señal y anticuerpos
monoclonales, inmunoterapia, inhibidores biológicos de la diana de los inhibidores de sirolimús en
mamíferos [mTOR]) para tratar el cáncer de mama metastásico y/o localmente recurrente.
2.Sujetos que hayan recibido cualquier tratamiento anterior con un fármaco en investigación o
autorizado que actúe sobre el VEGF, el VEGFR o la vía del VEGF.
3.Cirugía mayor 4 semanas previas a la administración de la primera dosis del fármaco en
estudio, o radioterapia o cirugía menor 2 semanas previas; recuperación insuficiente del
tratamiento anterior o intervención quirúrgica.
4.Antecedentes conocidos de metástasis en el sistema nervioso central
5.Cualquiera de las anomalías hematológicas y de coagulación siguientes:
-Hemoglobina<9,0 g/dl
-RAN <1500 por mm3
-Plaquetas<100 000 por mm3.
6.Cualquiera de las siguientes anomalías en bioquímica sérica y el análisis de orina:
-Bilirrubina total > 1,5 x LSN (o > 2,5 LSN en sujetos con síndrome de Gilbert
asintomático)
-AST o ALT > 2,5 x LSN (o
> 5 x LSN en sujetos con metástasis hepática)
-Fosfatasa alcalina > 2,5 x LSN (o > 5 x LSN en sujetos con metástasis hepática u ósea)
-Creatinina > 2,0 x LSN
-Proteinuria > 2+
7.Enfermedad cardiovascular significativa, incluida:
-Disfunción ventricular izquierda sintomática o FEVI basal según ventriculografía nuclear (MUGA) o ECO < 50 %
-Hipertensión no controlada: presión arterial sistólica>140 mm Hg y/o presión arterial
diastólica>90 mm Hg máximas confirmadas
-Infarto de miocardio o angina inestable en 6 meses previos a la administración de la
primera dosis del fármaco en estudio
-Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, definida según la
clasificación de la NYHA
-Antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación
ventricular)
-Arritmias cardíacas que precisen medicamentos antiarrítmicos (salvo fibrilación auricular
bien controlada con medicamentos antiarrítmicos); y/o
-Derivación aortocoronaria o vascular periférica en 6 meses previos a la selección.
8.Neuropatía periférica importante, definida con un Grado >= 2 (CTCAE v. 4.0).
9.Herida tórpida, fractura ósea o úlcera cutánea.
10.Úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa u otra afección
gastrointestinal con riesgo mayor de perforación; antecedentes de fístula abdominal, perforación
gastrointestinal o absceso intraabdominal en 4 semanas previas a la administración de la primeradosis del fármaco en estudio.
11.Infección grave/activa o infección que precise antibióticos parenterales.
12.Trastornos vasculares o arteriales o venosos tromboembólicos significativos en 6 meses previos a la administración de la primera dosis del fármaco en estudio, incluidos:
-Trombosis venosa profunda
-Embolia pulmonar
-ACV o AIT
-Isquemia periférica Grado > 2 (según CTCAE v. 4.0).
13.Trastornos hemorrágicos significativos en 6 meses previos a la administración de la primera
dosis del fármaco en estudio, incluidos:
-Hematemesis, rectorragia, melena u otras hemorragias gastrointestinales de Grado >=2
(según CTCAE vers 4.0)
-Hemoptisis u otras hemorragias pulmonares de Grado>=2 (CTCAE v. 4.0)
-Hematuria u otras hemorragias genitourinarias de Grado>=2 (CTCAE v. 4.0)
14.Segunda neoplasia maligna primaria actualmente activa, incluidas neoplasias malignas
hematológicas (leucemia, linfoma, mieloma múltiple, etc.), otros tipos de cáncer de piel no
melanocítico y cáncer cervicouterino in situ. Se considerará que los sujetos tiene una neoplasia
maligna actualmente activa si han completado tratamiento antineoplásico y no se han mantenido
sin cáncer durante > 2 años.
15.Mujeres embarazadas o lactantes.
16.Antecedentes de enfermedad con inmunodepresión genética o adquirida, como infección por el virus VIH; sujetos en tratamiento con inmunosupresores por trasplante
de algún órgano. Infección crónica diagnosticada previamente por el virus de hepatitis B o el virus de hepatitis C.
17.Enfermedad o disfunción orgánica potencialmente mortal (p. ej., hipotiroidismo/mixedema graves)
que, en opinión del investigador, ponga en peligro la evaluación de la seguridad.
18.Imposibilidad de tragar cápsulas/comprimidos, síndrome de malabsorción o enfermedad
gastrointestinal que afecte intensamente a la absorción de los fármacos en estudio, resección de parte considerable del estómago o intestino delgado, o derivación gástrica. Se permitirá la
inclusión de sujetos con banda gástrica (por ej, LAP-BAND®).
19.Hipersensibilidad conocida a fármacos relacionados químicamente con el paclitaxel o sus
excipientes (por ej, Cremophor®EL).
20.Trastornos psiquiátricos o estado mental alterado que impida el otorgamiento de consentimiento informado o realización de las pruebas del protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia libre de progresión (SLP).

VARIABLES SECUNDARIAS Tasa de respuesta objetiva (TRO - la proporción de sujetos con una mejor respuesta RC o RP) y la supervivencia global (SG).

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) de los sujetos tratados con tivozanib clorhidrato en combinación con paclitaxel, frente a placebo en combinación con paclitaxel.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta (DR) de los sujetos tratados con tivozanib clorhidrato en combinación con paclitaxel, frente a placebo en combinación con paclitaxel.
- Evaluar la supervivencia global (SG) de los sujetos tratados con tivozanib clorhidrato en combinación con paclitaxel, frente a placebo en combinación con paclitaxel.
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de tivozanib clorhidrato en combinación con paclitaxel frente a placebo en combinación con paclitaxel.
- Evaluar la farmacocinética (FC) de tivozanib clorhidrato y paclitaxel cuando se administran en combinación.
- Evaluar el motivo distintivo de los genes inducibles por hipoxia como biomarcador pronóstico de la respuesta a tivozanib clorhidrato, y establecer el valor de corte óptimo para identificar subgrupos con positividad y con negatividad al marcador.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN PFS se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión o muerte y se evaluará durante toda la duración del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Durante toda la duración del estudio

El análisis final de la SG se realizará cuando todos los sujetos sean pérdidas durante el seguimiento o hayan fallecido, o cuando hayan transcurrido 3 años desde la aleatorización del último sujeto, o cuando se haya producido el acontecimiento 103 relativo a la SG, dependiendo de lo que suceda en primer lugar.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 147.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 08/07/2013. FECHA DICTAMEN 14/10/2013. FECHA INICIO PREVISTA 22/07/2013. FECHA INICIO REAL 24/12/2013. FECHA FIN ESPAÑA 29/01/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR AVEO Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 75 Sidney Street 02139 Cambridge, MA. PERSONA DE CONTACTO AVEO Pharmaceuticals, Inc. - Regulatory Affairs. TELÉFONO 001 617 2995711. FINANCIADOR AVEO PHARMACEUTICALS, INC. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITALS VALL D'HEBRON(*)

NOMBRE CENTRO HOSPITALS VALL D'HEBRON(*). LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO MALAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: PACLITAXEL

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Paclitaxel Injection. NOMBRE CIENTÍFICO Paclitaxel Injection. DETALLE Subjects will receive intravenous (IV) paclitaxel 90 mg/m2 once a week for 3 weeks beginning on Day 1 followed by 1 week off [i.e. 1 cycle]. Cycles will be repeated every 4 weeks in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS PACLITAXEL. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Tivozanib Hydrochloride Monohydrate

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Tivozanib hydrochloride. CÓDIGO AV-951. DETALLE Subjects will receive tivozanib hydrochloride or placebo once daily for 3 weeks followed by 1 week off treatment [1 cycle]. Cycles will be repeated every 4 weeks in the absence of disease progression or unacceptable toxicities. PRINCIPIOS ACTIVOS Tivozanib Hydrochloride Monohydrate. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.