Estudio con dolutegravir/abacavir/lamivudina frente a un tratamiento estándar en VIH en mujeres.

Fecha: 2013-10. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-005823-34.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio con dolutegravir/abacavir/lamivudina frente a un tratamiento estándar en VIH en mujeres.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de Fase IIIb aleatorizado, abierto, para evaluar la seguridad y eficacia de dolutegravir/abacavir/lamivudina una vez al día frente a atazanavir y ritonavir más tenofovir/emtricitabina una vez al día en mujeres infectadas por el VIH-1, que no han recibido tratamiento antirretroviral previo.

INDICACIÓN PÚBLICA Infección por HIV.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Infección por HIV.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Mujeres (sexo en el nacimiento) infectadas por VIH-1 >= 18 años de edad.
2. Una mujer es elegible para entrar y participar en el estudio si:
a. no está en edad fértil por encontrarse en periodo posmenopáusico (12 meses de amenorrea espontánea y >= 45 años de edad) o son físicamente incapaces de quedarse embarazada con ligadura de trompas, histerectomía u ooforectomía bilateral ducumentadas o bien;
b. está en edad fértil y presenta prueba de embarazo negativa durante la selección y el Día 1 y acepten a utilizar los métodos anticonceptivos apropiados que se citan a continuación para evitar el embarazo:
- Abstinencia completa de relaciones sexuales desde dos semanas antes de la administración del PI, a lo largo del estudio y hasta, al menos, dos semanas después de la interrupción de todos los fármacos del estudio.
- Método de doble barrera (espermicida/condón masculino, diafragma/preservativo masculino, espermicida/diafragma).
- Cualquier dispositivo intrauterino (DIU) con datos publicados que demuestren que la tasa de fracasos prevista es < 1% al año (no todos los DIU satisfacen este criterio, véase en el MPE un listado de ejemplos de los DIU autorizados).
- Esterilización de la pareja masculina antes de la inclusión de la paciente en el estudio y dicho varón es la única pareja del sujeto.
- Cualquier otro método con datos publicados que respalden que la tasa de fracasos prevista es < 1% al año.
- Anticonceptivos hormonales autorizados para sujetos aleatorizados al brazo con DTG/ABC/3TC (véase el MPE para una lista de ejemplos de anticonceptivos hormonales autorizados).
- Anticonceptivos hormonales autorizados y un método de barrera para sujetos aleatorizados al brazo con ATV+RTV+TDF/FTC.
Cualquier método anticonceptivo se debe utilizar de manera constante, conforme a lo dispuesto en la ficha técnica del producto y durante, al menos, dos semanas tras la interrupción del PI.
Todos los sujetos que participan en el estudio deben recibir asesoramiento con respecto a prácticas sexuales más seguras tales como el uso de métodos de barrera eficaces (p. ej. preservativo masculino/espermicida).
3. Infección por VIH-1 con ARN del VIH-1 en plasma >= 500 c/ml en la selección.
4. Resultado negativo en la evaluación del alelo HLA-B*5701 en la selección
5. Sin tratamiento antirretroviral previo (? 10 días de tratamiento previo con cualquier agente antirretroviral después del diagnóstico de infección por VIH-1).
6. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado por el sujeto o un representante legal antes de la selección;
7. Sujetos incluidos en Francia: únicamente los sujetos afiliados o beneficiarios de una categoría de la Seguridad Social se considerarán elegibles para la inclusión en este estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
2. Mujeres que planean quedarse embarazadas durante las primeras 48 semanas del estudio.
3. Cualquier sujeto que se ha sometido a intervención quirúrgica para un cambio de sexo.
4. Evidencia de una enfermedad de categoría C activa según los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (sección 11.1). Las excepciones son el sarcoma de Kaposi cutáneo que no requiera tratamiento sistémico y un recuento de células CD4+ inferiores a 200 células/mm3 en el pasado.
5. Sujetos con insuficiencia hepática de cualquier grado, (categoría A o superior) según lo determinado por la clasificación Child-Pugh (sección 11.2). Es necesario realizar una consulta al Monitor Médico del estudio en caso de sujetos que requieran un tratamiento anticoagulante.
6. Sujetos con resultado positivo de hepatitis B (+HBsAg) durante la selección o con una necesidad prevista de tratamiento para el VHC durante el estudio.
7. Antecedentes o presencia de alergia a los fármacos del estudio o sus componentes u otros fármacos de su clase.
8. Neoplasia maligna en curso distinta del sarcoma de Kaposi cutáneo, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas de la piel no invasivo resecado o neoplasia intraepitelial cervical; otras neoplasias malignas localizadas requieren el acuerdo entre el investigador y el Monitor Médico del estudio para la inclusión del sujeto.
9. Sujetos que a criterio del investigador presenten un riesgo de suicidalidad significativo. Antecedentes recientes de conducta suicida y/o ideas de suicidio se pueden considerar como indicios de un riesgo de suicidio importante.
10. Antecedentes de osteoporosis con fractura o que requieran tratamiento farmacológico con bisfosfonatos (p. ej., alendronato, ibandronato, risedronato, ácido zoledrónico), medicamentos antirresortivos (como denosumab, ranelato de estroncio, teriparatida) y moduladores del receptor de estrógenos (p. ej., raloxifeno, tamoxifeno). Se permite el uso de calcio y vitamina D.
Tratamientos Excluyentes previos a la Visita de Selección o al Día 1
11. Tratamiento con una vacuna inmunoterapéutica para el VIH-1 en los 90 días desde la visita de selección.
12. Tratamiento con cualquiera de los siguientes medicamentos en los 28 días desde la visita de selección: radioterapia; agentes quimioterapéuticos citotóxicos; cualquier agente inmunomodulador que modifica las respuestas inmunitarias (en el MPE se proporciona una lista detallada).
13. Tratamiento con cualquier medicamento, salvo un TAR permitido de los mencionados anteriormente (sección 4.2), con actividad documentada contra el VIH-1 in vitro en los 28 días previos a la primera dosis del PI.
14. Exposición a un fármaco o vacuna experimental en un margen de 28 días, 5 semividas del medicamento de estudio o el doble de la duración del efecto biológico del medicamento de estudio, lo que sea más prolongado, antes de recibir la primera dosis del PI.
15. Sujetos incluidos en Francia: el sujeto ha participado en cualquier estudio con un medicamento en investigación durante los 60 días previos, 5 semividas o el doble de la duración del efecto biológico del fármaco o vacuna experimental, lo que sea más largo, antes del periodo de selección del estudio o el sujeto participará de manera simultánea en otro estudio clínico.
Evaluaciones clínicas o analíticos Exluyentes en la Visita de Selección
16. Cualquier indicio de resistencia viral primaria en base a la presencia de una importante mutación asociada a la resistencia [IAS de EE.UU., 2012] en los resultados de la selección o, si se conoce, cualquier resultado de la prueba de resistencia de base. Nota: no se permite volver a analizar los genotipos de la visita de selección.
17. Cualquier anomalía analítica de grado 4 confirmada con excepción de anomalías lipídicas de grado 4 (colesterol total, triglicéridos, colesterol de lipoproteínas de alta densidad [HDL], colesterol de las lipoproteínas de poca densidad [LDL]). Se permite repetir una única prueba durante el periodo de selección para verificar un resultado).
18. Cualquier anomalía analitica aguda en la visita de selección que, en opinión del investigador impidiera la participación del sujeto en un estudio con un compuesto en investigación.
19. Alanina aminotransferasa (ALT) >= 5 veces el límite superior del valor normal (LSN) o ALT >= 3 x LSN y bilirrubina >= 1,5 x LSN (con > 35% de bilirrubina directa).
20. El sujeto debe presentar un ACr < 50 ml/min a través del método de Cockroft-Gault.
21. El intervalo QT corrgido (QTc [Bazett]) >= 450 ms o QTc (Bazett) >= 480 ms para sujetos con bloqueo de rama.
El QTc es el intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca según la fórmula de Bazett (QTcB).

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal de este estudio será la proporción de sujetos con ARN del VIH-1 en plasma < 50 copias/ml en la semana 48 utilizando el algoritmo Snapshot (omisión, cambio o interrupción = fracaso) para la población ITT.

VARIABLES SECUNDARIAS Los criterios secundarios de valoración de la eficacia son: el porcentaje de sujetos con ARN del VIH-1 en plasma < 50 c/ml y < 400 c/ml en el tiempo; valores absolutos y cambio en relación al valor de la visita Basal de ARN del VIH-1 en plasma a lo largo del tiempo; valores absolutos y cambios frente al valor de la visita Basal del recuento células CD4+ en el tiempo e incidencia de la progresión de la enfermedad (condiciones asociadas al la infección por VIH, SIDA y muerte).

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar la no inferioridad de la actividad antiviral de la CDF de DTG/ABC/3TC una vez al día en comparación con ATV+RTV+CDF de TDF/FTC administrados cada uno una vez al día durante 48 semanas en mujeres infectadas por VIH-1 sin TAR previo.

OBJETIVO SECUNDARIO -Evaluar la actividad antiviral e inmunitaria y la incidencia de la progresión de la enfermedad de la CDF de DTG/ABC/3TC una vez al día en comparación con ATV+RTV+CDF de TDF/FTC una vez al día a lo largo del tiempo.
-Comparar la seguridad, tolerabilidad y los parámetros analíticos de la CDF de DTG/ABC/3TC una vez al día con ATV+RTV+CDF de TDF/FTC una vez al día en el tiempo.
-Determinar el desarrollo de la resistencia viral en sujetos que presentan fracaso virológico.
-Evaluar los marcadores renales (en orina y sangre) y los marcadores óseos(en sangre) en sujetos tratados con la CDF de DTG/ABC/3TC en comparación con ATV+RTV+CDF de TDF/FTC.
-Determinar la satisfacción con el tratamiento y los cambios en la calidad de vida relacionada con la salud en sujetos que reciben tratamiento con la CDF de DTG/ABC/3TC frente a ATV+RTV+CDF de TDF/FTC.
-Evaluar efectos de características de los sujetos en la respuesta a la CDF de DTG/ABC/3TC en comparación con ATV+RTV+CDF de TDF/FTC en el tiempo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN NA.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Hay variables secundarias que serán valoradas en diferentes momentos del estudio; se le pedirá a los sujetos que a acudan a visita Día 1, Semana 4, 12, 24, 36 y 48. Los pacientes aleatorizados en DTG/ABC/3TC podrán continuar con el tratamiento y acudiendo a las visitas del estudio cada 12 semanas después de la semana 48 hasta que el fármaco esté disponible comercialmente.

JUSTIFICACION La combinación a dosis fija de dolutegravir, abacavir y lamivudina (CDF de DTG/ABC/3TC) puede proporcionar una mejor opción terapéutica para mujeres infectadas con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana Tipo 1 (VIH-1) debido a su importante actividad antiviral, perfil de seguridad, elevada barrera para la aparición de resistencias, bajo potencial de interacciones farmacológicas y administración en forma de tratamiento en un único comprimido (TUC) una vez al dia. Los inhibidores de la integrasa (IIn) disponibles en la actualidad, elvitegravir (ELV) y raltegravir (RAL), presentan limitaciones tales como la aparición de resistencias clínica, la necesidad de tomar dos veces al día (BID) como es caso de RAL y la necesidad de un potenciador farmacocinetico (FC) como es el caso de ELV, lo que conlleva un aumento potencial de las interacciones farmacológicas incluso con anticonceptivos orales. De los estudios Fase III de DTG se disponen de datos limitados en mujeres a causa de una menor inclusión de mujeres que de hombres. Por lo tanto, se llevará a cabo un estudio con potencia estadística sobre el tratamiento de un comprimido único de DTG con ABC y 3TC en mujeres para proporcionar datos sólidos acerca de la seguridad y eficacia en esta población.
El estudio ING117172 es un ensayo de Fase IIIb diseñado para demostrar la no inferioridad de la actividad antiviral de la CDF de DTG/ABC/3TC una vez al día en comparación con atazanavir más ritonavir (ATV+RTV) y la combinación a dosis fija de tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (CDF de TDF/FTC) administrada una vez al día en mujeres infectadas por VIH-1 sin (TAR) previo a lo largo de 48 semanas. Este estudio también caracterizará la seguridad y tolerabilidad de la CDF de DTG/ABC/3TC en comparación con ATV+RTV+CDF de TDF/FTC.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 474.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 17/10/2013. FECHA DICTAMEN 17/06/2015. FECHA INICIO PREVISTA 15/10/2013. FECHA INICIO REAL 07/11/2013. FECHA FIN ESPAÑA 15/09/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR ViiV Healthcare, S.L. DOMICILIO PROMOTOR C/Severo Ochoa, 2 (P.T.M.) 28760 Tres Cantos (Madrid). PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline Research & Development Ltd - Clinical Trials Helpdesk. TELÉFONO +44 0208 990 4466. FINANCIADOR ViiV Healthcare , ViiV Healthcare. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 2: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE. LOCALIDAD CENTRO ALICANTE/ALACANT. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 3: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE. LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MÓSTOLES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MÓSTOLES. LOCALIDAD CENTRO MÓSTOLES. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Unidad de Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 6: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 7: HOSPITAL GENERAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Enfermedades Infecciosas y VIH.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad VIH. Servicio Medicina Interna.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 10: HOSPITAL SAN CECILIO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SAN CECILIO. LOCALIDAD CENTRO GRANADA. PROVINCIA GRANADA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 11: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO REINA SOFIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO REINA SOFIA. LOCALIDAD CENTRO MURCIA. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Enfermedades Infecciosas.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: LAMIVUDINE , Abacavir , Dolutegravir

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO dolutegravir/abacavir/lamivudine fixed dose combination tablet. DETALLE 48 semanas. PRINCIPIOS ACTIVOS LAMIVUDINE , Abacavir , Dolutegravir. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: ATAZANAVIR

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Reyataz. NOMBRE CIENTÍFICO Atazanavir, Reyataz. DETALLE 48 WEEKS. PRINCIPIOS ACTIVOS ATAZANAVIR. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: RITONAVIR

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Norvir. NOMBRE CIENTÍFICO Ritonavir, Norvir. DETALLE 48 semanas. PRINCIPIOS ACTIVOS RITONAVIR. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: Emtricitabine , TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Truvada. NOMBRE CIENTÍFICO Tenofovir disoproxil fumarate/ Emtricitabine Fixed dose combination. DETALLE 48 semanas. PRINCIPIOS ACTIVOS Emtricitabine , TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.