Estudio comparativo abierto, multicéntrico, aleatorizado y de fase 3 entre bosutinib e imatinib en pacientes adultos diagnosticados recientemente con leucemia mielógena crónica en fase crónica.

Fecha: 2014-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-005101-31.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio comparativo abierto, multicéntrico, aleatorizado y de fase 3 entre bosutinib e imatinib en pacientes adultos diagnosticados recientemente con leucemia mielógena crónica en fase crónica.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio comparativo abierto, multicéntrico, aleatorizado y de fase 3 entre bosutinib e imatinib en pacientes adultos diagnosticados recientemente con leucemia mielógena crónica en fase crónica.

INDICACIÓN PÚBLICA CML es un tipo de leucemia resultante debido a cambios en chromosones. Es caracterizado por el crecimiento descontrolado de células blancas de la sangre.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia Mieloide Crónica (LMC).

CRITERIOS INCLUSIÓN Principales criterios de inclusión:
1. Diagnóstico molecular de LMC en FC de ? 6 meses (desde el diagnóstico inicial).
Diagnóstico de LMC en FC con confirmación molecular mediante la detección de reordenamiento BCR-ABL en la fase de cribado (para la inscripción no se exige la evaluación citogenética relativa al cromosoma Filadelfia). El diagnóstico de LMC en FC
se definirá de una de las siguientes maneras conforme a los criterios de la red europea para el avance de la investigación contra la leucemia (ELN):
a) <15 % de blastocitos en la sangre periférica y la médula ósea;
b) <30 % de blastocitos y promielocitos en la sangre periférica y la médula ósea;
c) <20 % de basófilos en la sangre periférica;
d) ?100 x 109 /l plaquetas (?100.000/mm3 );
e) Ningún indicio de enfermedad extramedular excepto hepatoesplenomegalia; Y
f) Ausencia de diagnóstico anterior de LMC en FA o CB.
El estado del cromosoma Filadelfia se identificará en la fase de cribado. Se incluirá a pacientes que tengan tanto Ph+ como Ph-.
2. Una función hepática y renal satisfactoria se define de la siguiente manera:
Niveles de AST/ALT de ? 2,5 veces el límite superior de normalidad (LSN) o de ? 5
veces el LSN si se puede atribuir a la afectación hepática de la leucemia.
Niveles de bilirrubina total de ? 2,0 veces el LSN (a menos que esté relacionada con el síndrome de Gilbert).
Niveles de creatinina de ? 1,5 veces el LSN.
3. Capacidad para tomar comprimidos orales.
4. Escala de estado funcional ECOG de 0 o 1.
5. Edad ? 18 años.
6. Prueba de embarazo en suero negativa transcurridas 2 semanas desde la primera dosis del fármaco en estudio si el paciente es una mujer en edad fértil. Una mujer en edad fértil se define como una mujer que biológicamente tiene la capacidad de quedarse embarazada. Esto incluye a mujeres que están utilizando métodos anticonceptivos o cuyas parejas sexuales son estériles o utilizan métodos anticonceptivos. Los pacientes y las parejas de los pacientes que estén en edad fértil (que físicamente puedan concebir niños) y que sean sexualmente activos deben acceder a usar anticonceptivos de doble barrera, anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino, anticonceptivos intramusculares, vasectomía/esterilización quirúrgica, abstinencia real u otro método anticonceptivo de forma continuada y correctamente durante el estudio y durante al menos 28 días después de haber dejado de tomar el fármaco en estudio.
7. Capacidad de facilitar un consentimiento informado por escrito antes de que se lleven a cabo los procedimientos de cribado relacionados con el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Principales criterios de exclusión:
1. Cualquier tratamiento médico anterior para LMC, incluidos ITC, a excepción del tratamiento con hidroxiurea o anagrelida.
2. Cualquier afectación anterior o actual del SNC, incluida la leucemia leptomeníngea.
3. Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los siguientes excipientes: celulosa
microcristalina (E460), croscarmelosa de sodio (E468), poloxámero 188, povidona (E1201), estearato de magnesio (E470b), alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E171), macrogol 3350, talco (E553b), óxido de hierro amarillo (E172).
4. Solo enfermedad extramedular.
5. Cirugía mayor o radioterapia en los 14 días siguientes a la aleatorización.
6. Uso simultáneo o necesidad de medicamentos que prolonguen el intervalo QT.
7. Antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente relevante o no controlada, incluido lo
siguiente:
Antecedentes o presencia actual de insuficiencia cardíaca congestiva.
Angina de pecho o hipertensión no controladas en el plazo de 3 meses.
Infarto de miocardio (en el plazo de 12 meses).
Arritmia ventricular clínicamente relevante (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes).
Diagnóstico o sospecha de antecedentes de intervalo QT prolongado congénito o adquirido o QTc prolongado (el QTcF no debería ser superior a 500 ms).
Síncope idiopático.
8. Seropositividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), presencia actual de hepatitis B aguda o crónica (antígeno de superficie de la hepatitis B positivo), hepatitis C o indicios de enfermedad hepática descompensada. Los pacientes con hepatitis B resuelta pueden entrar en el estudio.
9. Trastorno GI clínicamente relevante reciente o activo, por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o gastrectomía total o parcial previa.
10. Historia de otro tumor maligno en los 5 últimos años, exceptuando el carcinoma de células basales o el carcinoma cervical in situ o cáncer en estadio 1 o 2 que se considere adecuadamente tratado y que actualmente esté en total remisión durante al menos 12 meses.
11. Hipomagnesemia no controlada o hipopotasemia no corregida debida a posibles efectos en el intervalo QT.
12. Participación reciente (30 días o 5 semividas del medicamento en investigaciónen los 6 últimos meses) o actual en otros ensayos clínicos de medicamentos en investigación y/o de procedimientos de intervención que se consideren contrarios a los objetivos y a la realización de este ensayo.
13. Mujeres que estén embarazadas, que tengan pensado quedarse embarazadas durante el estudio o que estén amamantando a un niño, u hombres que estén pensando concebir un hijo durante el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Eficacia:
Criterio principal de valoración de la eficacia:
El criterio principal de valoración de la eficacia es la RMM a los 12 meses (48 semanas) en pacientes con LMC con Ph+.
La RMM se define como ? 0,1 % de BCR-ABL1 en la escala internacional (EI) a través de la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (RQ-PCR).
Seguridad: La seguridad se evaluará de forma continua mediante exámenes físicos, entre ellos la medición de las constantes vitales, pruebas clínicas, evaluaciones de seguridad estándar (electrocardiogramas [ECG] para supervisar los cambios en el intervalo QTc y ecocardiogramas/MUGA para supervisar la función ventricular) y registro de acontecimientos adversos (AA) y acontecimientos adversos graves (AAG). Los acontecimientos adversos se clasificarán de acuerdo con la versión 4 de los CTC del NCI. Las interrupciones del tratamiento debidas a AA se considerarán el principal criterio de valoración de la seguridad comparativo para AA, además de los análisis clínicos estándar. Se realizarán también evaluaciones clínicas estándar.

VARIABLES SECUNDARIAS Estos criterios de valoración incluyen lo siguiente:
RMM a los 18 meses.
Duración de la RMM.
RCgC a los 12 meses.
Duración de la RCgC.
Supervivencia sin episodios (SSE) definida como el tiempo transcurrido
Supervivencia global (SVG)

Los criterios farmacocinéticos de valoración (clasificados como criterios de valoración
secundarios) incluyen:
FC poblacional de bosutinib.
Correlaciones entre concentraciones mínimas de bosutinib y parámetros clave de eficacia y seguridad.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la proporción de pacientes que presenten una RMM a los 12 meses (48 semanas) en el grupo de bosunitib con los del grupo de imatinib en pacientes diagnosticados recientemente con LMC con Ph+ en FC portadores de los transcritos b2a2 y/o b3a2.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la RMM a los 18 meses en el grupo tratado con bosutinib en comparación con el grupo tratado con imatinib.
Evaluar la duración de la RMM en el grupo tratado con bosutinib en comparación con el grupo tratado con imatinib.
Calcular la proporción de pacientes que presenten una RCgC a los 12 meses en ambos grupos de tratamiento.
Evaluar la duración de la RCgC en ambos grupos de tratamiento.
Evaluar la SSE en ambos grupos de tratamiento.
Evaluar la supervivencia global (SVG) en ambos grupos de tratamiento.
Evaluar la farmacocinética (FC) poblacional del bosutinib administrado una vez al día.
Evaluar las correlaciones entre las concentraciones mínimas de bosutinib y los parámetros de seguridad y eficacia clave.
Evaluar el perfil de seguridad de los tratamientos con bosutinib e imatinib.

Véase el Protocolo para ver los objetivos de exploración.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Pruebas hematológicas con hemograma completo (HgC) en las primeras 4 sem, cada 2 sem durante meses 2 y 3, y mensualmente hasta visita mes 12 (sem 48). En fase seguimiento se realizarán pruebas químicas y hematológicas como práctica habitual para pacientes con LMC y como está clínicamente indicado en línea con directrices locales y como mínimo a reflejar el calendario de evaluaciones.
El aspirado de médula ósea y diferencial se llevará a cabo cada 3 meses (12 sem) en el primer año hasta que se alcanza la RMM; La RMM se define como BCR-ABL1 ? 0,1 % de transcrito BCR-ABL en la escala internacional (EI) a través de la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (RQ-PCR).Alcanzado la RMM, el aspirado de médula ósea se realizará únicamente si está clínicamente indicado.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Datos de eficacia:
RMM en los meses 3, 6 y 9, RMM a los 18 meses y posterior a los 12 meses.
Reducción ? 4 y ? 4,5 en escala logarítmica en los transcritos BCR-ABL en el grupo tratamiento de bosutinib con imatinib al mes 3, 6, 9, 12 y después del mes 12.

Datos de farmacocinética ( sólo grupo de tratamiento de bosutinib):
Se tomará un total de 4 muestras FC por paciente. Todos los pacientes del grupo de tratamiento con bosutinib proporcionarán muestras sanguíneas tomadas antes de la administración de la dosis en los días 1, 28, 56 y 84.

JUSTIFICACION La LMC es la cuarta leucemia más frecuente en adultos. La LMC es una neoplasia maligna de origen mieloide clonal. La gran mayoría de los pacientes con LMC se puede tratar con la terapia dirigida contra el producto del gen específico que causa la enfermedad. Con estas terapias (que incluyen imatinib y bosutinib ) la enfermedad puede ser controlada por largos períodos de tiempo y el resultado global y la supervivencia ha cambiado radicalmente . Bosutinib puede representar una opción adicional para estos pacientes para el tratamiento de su LMC en el ajuste de primera línea, lo que podría ofrecer a estos pacientes una opción de tratamiento mejor tolerado y sostenible en general que otras terapias disponibles

La enfermedad de los pacientes con LMC ahora puede tratarse y controlarse durante largos períodos de tiempo. Se ha demostrado que los otros agentes aprobados están relacionados con toxicidades importantes a las que algunos pacientes pueden ser especialmente susceptibles, y no se puede prever si otros pacientes las tolerarán debido a la presencia de enfermedades concomitantes pertinentes.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 525.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 22/07/2014. FECHA DICTAMEN 20/03/2015. FECHA INICIO PREVISTA 15/05/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 26/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pfizer Inc. DOMICILIO PROMOTOR 235 East 42nd Street 10017 New York NY. PERSONA DE CONTACTO Clinical Trials.gov Call Centre. TELÉFONO +1 800 718 1021. FAX +1 303 739 1119. FINANCIADOR NA. PAIS Guernsey.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO. LOCALIDAD CENTRO SANTIAGO DE COMPOSTELA. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO SALAMANCA. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 5: COMPLEJO HOSPITALARIO DE TOLEDO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE TOLEDO. LOCALIDAD CENTRO TOLEDO. PROVINCIA TOLEDO. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA-LA MANCHA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 6: HOSPITAL CLINIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLINIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA. LOCALIDAD CENTRO DONOSTIA-SAN SEBASTIÁN. PROVINCIA GUIPÚZCOA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 8: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 9: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Clinical Hematology.

CENTRO 11: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematology and Medical Oncology.

CENTRO 12: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS (*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS (*). LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematology.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Bosutinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Bosulif comprimidos recubierto con película 100mg. DETALLE fase principal del tratamiento de 12 meses [48
semanas] y fase de ampliación de 4 años. PRINCIPIOS ACTIVOS Bosutinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: Glivec

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Glivec. DETALLE fase principal del tratamiento de 12 meses [48 semanas] y fase de ampliación de 4 años. PRINCIPIOS ACTIVOS Glivec. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.