Estudio clínico que investigará si Cobimetinib mas Atezolizumab y Atezolizumab solo son efectivos y seguros en pacientes con cancer colorrectal diseminado cuando se comparan a Regorafenib.

Fecha: 2016-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-000202-11.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio clínico que investigará si Cobimetinib mas Atezolizumab y Atezolizumab solo son efectivos y seguros en pacientes con cancer colorrectal diseminado cuando se comparan a Regorafenib.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase III multicéntrico, abierto, randomizado, con tres grupos de tratamiento para investigar la eficacia y seguridad de cobimetinib en combinación con atezolizumab y de atezolizumab en monoterapia, comparado con regorafenib, en pacientes con adenocarcinoma colorrectal localmente avanzado o metastásico no resecable tratado previamente.

INDICACIÓN PÚBLICA pacientes con cancer colorectal que se ha extendido y no se puede eliminar y que han recibido 2 quimioterapias para este estado.

INDICACIÓN CIENTÍFICA La población de pacientes son pacientes con adenocarcinoma colorectal metastásico o localmente avanzado no resecableque han recibido al menos 2 líneas de quimioterapia para esta situación. Los pacientes deben de haber recibido %-FU, oxaliplatino y irinitecan. Son elegibles aquellos pacientes que han recibido anti-VEGF y anti-EGFR.

CRITERIOS INCLUSIÓN -Adenocarcinoma originado en el colon o recto (Estadio IV según la American Joint Committee on Cancer 7th edition), confirmado histológicamente
- Haber manifestado progresión de la enfermedad con al menos dos regímenes previos de quimioterapia sistémica para CCRm
1. La quimioterapia citotóxica sistémica previa debe incluir TODOS los agentes siguientes:
a) Fluoropirimidinas
b) Irinotecan
c) Oxaliplatino
2. Los pacientes que han recibido previamente terapia antiangiogénica (p. ej. bevacizumab) y/o con un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (p. ej. cetuximab) son aptos para el estudio.
3. Se debe haber documentado progresión de la enfermedad en los 3 meses siguientes a la administración de la última dosis de la quimioterapia sistémica.
4. Los pacientes con intolerancia a los regímenes previos de quimioterapia sistémica son elegibles si hay evidencia documentada de intolerancia clínicamente significativa a pesar de haber utilizado medidas de soporte adecuadas.
5. En los pacientes con recurrencia de la enfermedad en los 6 meses siguientes a la terminación de la quimioterapia adyuvante, este tratamiento se puede considerar como uno de los regímenes de quimioterapia para la enfermedad metastásica
Criterios de inclusión generales:
¿- Firmar el formulario de consentimiento informado
¿- Tener >= 18 años de edad
¿- Capacidad para cumplir los requisitos y las evaluaciones del protocolo del estudio, de acuerdo con el criterio del investigador
¿ -Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group 0 o 1
¿- Esperanza de vida prevista >=3 meses
¿ -Capacidad para cumplir los requisitos y las evaluaciones del protocolo del estudio
¿ -Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los resultados de laboratorio siguientes obtenidos en los 14 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio:
1. Hemoglobina >= 9 g/dl, recuento de plaquetas ¿ 100.000/mm3, RAN >= 1500/mm3
2. Aclaramiento de creatinina >= 30 ml/min
3. Amilasa y lipasa <= 1,5 veces del límite superior de normalidad (LSN)
4. Bilirrubina sérica <= 1,5 veces del LSN; en los pacientes con enfermedad de Gilbert documentada, la bilirrubina puede ser <= 3.0 x LSN
5. AST, ALT y fosfatasa alcalina (FA) <= 2,5 veces del LSN con las siguientes excepciones:
a) Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT <= 5 veces del LSN
b) Pacientes con metástasis hepáticas u óseas documentadas: FA <= 5 veces del LSN
6. INR y TTP <= 1,5 veces del LSN. Los pacientes que estén recibiendo dosis terapéuticas de anticoagulantes son aptos para el estudio si la dosis se ha mantenido estable durante 28 días y los valores del INR y TTP también son estables.
-Las mujeres potencialmente fértiles deben comprometerse a utilizar adecuadamente un método anticonceptivo eficaz (con una tasa de fallos ¿ 1% al año) durante el período de tratamiento y hasta 3 meses después de que reciban la última dosis del fármaco del estudio
7. Las mujeres potencialmente fértiles se definen como aquellas que son sexualmente maduras, no han sido sometidas previamente a ooforectomía o histerectomía y han tenido la menstruación durante los 12 últimos meses.
8. Se considera que una mujer no es potencialmente fértil si es amenorreica durante > 12 meses y el nivel de la hormona folículoestimulante es >= 40 UI/l.
- Los varones deben comprometerse a no donar semen o a abstenerse de tener relaciones sexuales con mujeres, salvo que utilicen anticonceptivos de barrera apropiados, durante el período de tratamiento y hasta 3 meses después de que reciban la última dosis del fármaco del estudio.
-Disponibilidad de una muestra basal de tejido tumoral adecuada (muestra conservada o de una biopsia realizada recientemente).

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios de exclusión relacionados con el cáncer:
-Después de que se haya alcanzado la proporción de pacientes con alta MSI, que está limitada aproximadamente al 5%, sólo los pacientes con estabilidad de MSI serán elegibles para el estudio.
-Pacientes sometidos a cirugía mayor o que han recibido radioterapia en los 21 días previos al día 1 del ciclo 1 o que previsiblemente requieran estas intervenciones terapéuticas mientras están recibiendo el tratamiento del estudio.
-Tratamiento con cualquier agente anticanceroso durante los 14 días previos al día 1 del ciclo 1
-Dolor relacionado con el tumor, no controlado. Los pacientes que requieran analgésicos narcóticos deben estar recibiendo una pauta estable al inicio del estudio.
-Derrame pleural, pericárdico o ascitis no controlados que requieran drenaje repetido más de una vez cada 28 días. Está permitida la inclusión de pacientes que lleven catéteres de drenaje permanentes (p. ej. PleurX®).
-Los pacientes con metástasis del SNC activas o no tratadas están excluidos de participar en el estudio. Los pacientes con metástasis del SNC asintomáticas y tratadas son aptos para el estudio.
-Criterios de exclusión relacionados con la medicación del estudio:
Administración de cualquier inmunoterapia para el cáncer, incluyendo agonistas de CD137, anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA4, MEK o ERK y regorafenib.
-Los pacientes con neoplasias malignas activas (distintas de CCR) o en los 3 últimos años están excluidos de participar en el estudio. Los pacientes con melanoma cutáneo (en estadio inicial), carcinoma basocelular, carcinoma escamocelular cutáneo, carcinoma de cérvix in situ, carcinoma de mama in situ o cáncer de próstata localizado que hayan sido resecados totalmente, son aptos para el estudio.
Criterios de exclusión basados en la función de órganos o la historia clínica:
-Cardiovasculares:
¿- Angina de pecho inestable, angina de pecho de comienzo nuevo en los 3 últimos meses, infarto de miocardio en los 6 últimos meses e insuficiencia cardíaca congestiva en la actualidad de clase II o superior de la New York Heart Association.
¿ -Fracción de eyección ventricular izquierda por debajo del límite inferior de normalidad del centro o por debajo del 50%, según sea el valor más bajo.
¿ -Hipertensión mal controlada, definida por valores persistentes superiores a 150/90 mm Hg a pesar de que se estén utilizando medidas terapéuticas óptimas para su manejo.
-Infecciones:
¿ -VIH
-Infecciones severas en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1
¿ -Signos o síntomas de infecciones significativas en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1
¿ -Administración de antibióticos orales o IV en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1
-Infección por hepatitis B o C activa o crónica
Oculares:
¿ -Antecedentes o evidencia de retinopatías en el examen oftalmológico que se consideren un factor de riesgo para el desarrollo de retinopatía serosa central, oclusión de la vena retiniana o degeneración macular neovascular
¿- Los pacientes que presenten actualmente cualquiera de los factores de riesgo siguientes para el desarrollo de oclusión de la vena retiniana serán excluidos de participar en el estudio.
-Trastornos autoinmunes y uso de fármacos inmunomoduladores:
¿ -Antecedentes de enfermedades autoinmunes
-Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, bronquiolitis obliterante, neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática
-Otras condiciones médicas o medicaciones:
¿ -Cualquier hemorragia o episodio hemorrágico de grado ¿ 3 CTCAE en los 28 días previos al día 1 del ciclo1
-Está prohibido el consumo de alimentos, suplementos o fármacos que sean potentes inductores o inhibidores de la enzima CYP3A4, como mínimo hasta 7 días antes del día 1 del ciclo 1 y durante el tratamiento del estudio.
-Criterios de exclusión generales:
¿ -Incapacidad para tomar medicaciones por vía oral
¿ -Trastornos de malabsorción que puedan alterar la absorción de medicaciones administradas por vía oral
¿-Mujeres embarazadas o en período de lactancia o que tengan intención de quedarse embarazadas durante el estudio
¿ -Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad severas a los componentes de la formulación de Cobimetinib, Regorafenib, Atezolizumab, incluyendo productos de células de ovario de hámster chino, quiméricos o humanizados anticuerpos o proteínas de fusión.
¿ -Pacientes que han recibido vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas a la randomización o que previsiblemente requerirán dichas vacunas durante el estudio
¿ -Cualquier terapia anticancerosa, incluyendo quimioterapia u hormonoterapia, en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio
¿ -Tratamiento sistémico con agentes inmunoestimuladores e inmunosupresores en las 4 semanas previas(o 5 vidas medias del fármaco) al día 1 del ciclo 1 o durante cinco semividas del fármaco, dependiendo de lo que sea más corto
¿.

VARIABLES PRINCIPALES La variable principal de eficacia es la SG, que se define como el tiempo (en meses) transcurrido desde la fecha de la randomización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.Las comparaciones respecto a la SG entre dos grupos de tratamiento (es decir, cobimetinib más atezolizumab vs. regorafenib, atezolizumab vs. regorafenib) seran realizados.

VARIABLES SECUNDARIAS -Los criterios de valoración secundarios incluyen la supervivencia libre de progresión (SLP), índice de respuesta general (IRG), y la duración de la respuesta (DR) evaluado por el investigador de acuerdo con los criterios RECIST v1.1. SLP se define como el tiempo entre la fecha de la randomización y la fecha de progresión de la enfermedad documentada por primera vez o la muerte, lo que ocurra primero. El IRG se define como la proporción de pacientes que tuvieron una respuesta objetiva confirmada de RC o RP evaluada por el investigador de acuerdo con los criterios RECIST v 1.1. DR se define como el período medido a partir de la fecha de la primera confirmación de RC o RP (estado que se registre primero) hasta la fecha de progresión de la enfermedad primera vez documentada o muerte.

-Los análisis de seguridad se llevarán a cabo en la población de seguridad e incluirán todos los pacientes randomizados que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. Un estudio de exposición de drogas, incluyendo la duración del tratamiento, número de dosis, y la intensidad de la misma, se resumirán para cada brazo de tratamiento usando estadística descriptiva. Todos los eventos adversos y anormalidades vitales y de laboratorio seleccionadas que se produzcan durante o después de la primera dosis del fármaco del estudio se resumirán por grupo de tratamiento y el grado según NCI CTCAE.

-Para la respuesta evaluada por los pacientes, el cuestionario EORTC QLQ-C30 y dos cuestionarios adicionales serán puntuados de acuerdo con el Manual de la EORTC de puntuación para caracterizar mejor el perfil clínico de cobimetinib más atezolizumab en comparación con regorafenib. Además, para derivar utilidad para los modelos farmacoeconimicos los pacientes completaran el cuestionario EQ 5D 5L.
-Los datos de concentración máxima y mínima (Cmax y Cmib, respectivamente) de cobimetinib y atezolizumab serán tabulados y resumidos.
-La relación entre el estado de los ATA (anticuerpo anti-terapéutico) y la seguridad, eficacia y farmacocinética será analizada y reportada descriptivamente.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de eficacia de este estudio es evaluar la eficacia de cobimetinib en combinación con atezolizumab, comparado con regorafenib , que se determinará basándose en la supervivencia global (SG). Se evaluará también la eficacia de atezolizumab en monoterapia comparado con regorafenib, basándose en la SG.

OBJETIVO SECUNDARIO -Supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador de acuerdo con los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1,en pacientes del grupo cobimetinib más atezolizumab y del grupo atezolizumab en monoterapia,comparado con el grupo regorafenib.
-Duración de la respuesta en pacientes del grupo cobimetinib más atezolizumab y del grupo atezolizumab en monoterapia,comparado con el grupo regorafenib
-Impacto de cobimetinib mas atezolizumab y atezolizumab en monoterapia sobre el nivel funcional de los pacientes y la calidad de vida relacionada con la salud
-El objetivo de seguridad es evaluar el perfil de seguridad y los acontecimientos adversos observados en los pacientes del grupo cobimetinib más atezolizumab y del grupo atezolizumab en monoterapia,comparado con el grupo regorafenib
-Caracterizar la Farmacocinética de Cobimetinib y Atezo cuando se usan en combinación
-El objetivo de inmunogenicidad es evaluar la respuesta inmune a atezolizumab.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El análisis final de la SG se realizará después de que se haya producido el acontecimiento nº 178 en los grupos A y C (cobimetinib más atezolizumab vs. regorafenib), si este ha tenido lugar tras el acontecimiento nº 127 en los grupos B y C (atezolizumab vs. regorafenib). Se espera que ocurrá aproximadamente despues de 22 meses tras la randomización del primer paciente.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Los analisis para todos los puntos de corte secundarios se realizarán a la vez del analisis primario.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 360.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 14/09/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 22/07/2016. FECHA DICTAMEN 07/07/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/08/2016. FECHA INICIO REAL 16/10/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 27/02/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 07/12/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Roche Farma S. A. que representa en España a F. Hoffman-La Roche Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Grenzacherstrasse 124 4070 Basel. PERSONA DE CONTACTO Trial Information Support Line-TISL. TELÉFONO +34 91 325 73 00. FINANCIADOR NA. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO UNIVERSITARIO DE SAN CARLOS (*)

NOMBRE CENTRO COMPLEJO UNIVERSITARIO DE SAN CARLOS (*). LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio Oncología Médica.

CENTRO 2: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO Santiago de Compostela. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica.

CENTRO 3: COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio Oncología Médica.

CENTRO 4: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO Córdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio Oncología Medica.

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica.

CENTRO 6: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica.

CENTRO 8: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica.

CENTRO 9: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio Oncología Médica.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Not Yet defined

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MPDL3280A-RO5541267. CÓDIGO RO5541267. DETALLE Patient will be treated until disease progression, unacceptable toxicity, investigator decision, death, withdrawal of consent, or completion of study, whichever occurs first. The estimated maximum duration of study treatment is 3 years. PRINCIPIOS ACTIVOS Not Yet defined. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Cobimetinib (GDC-0973)

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Cotellic. NOMBRE CIENTÍFICO Cobimetinib (GDC-0973). CÓDIGO RO5514041. DETALLE Patients will be treated until disease progression, unacceptable toxicity, investigator decision, death, withdrawal of consent, or completion of study, whichever occurs first. The estimated maximum duration of study treatment is 3 years. PRINCIPIOS ACTIVOS Cobimetinib (GDC-0973). FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.